IL-8受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及可用于治疗由趋化因子，白细胞介素－８（ＩＬ－８）介导的疾病的新的苯脲。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及一组新的苯脲化合物，它们的制备方法，它们在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78介导的疾病中的应用，以及用于这类治疗的药物组合物。GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子α家族。像IL-8一样，这些趋化因子也有不同的名称。例如，GROα、β、γ分别被称作MGSAα、β和γ(黑素瘤生长刺激活性)，见Richmond等，细胞生理学杂志(J.Cell.Physiology)129，375(1986)和Chang等，免疫学杂志(J.Immunol.)148，451(1992)。α家族中所有具有紧接在CXC基序之前的ELR基序的趋化因子都与IL-8β受体结合。IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在体外激发许多功能。它们全显示出对嗜中性白细胞具有化学引诱剂性质，而IL-8和GROα被证实具有T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化活性。此外，IL-8能诱发组胺自正常的和特应性个体的嗜碱性粒细胞中释放，GROα和IL-8还诱发嗜中性白细胞中的溶酶体酶释放和呼吸爆发作用。IL-8还显示出能在没有蛋白质从头合成的情况下增加Mac-1(CDllb/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达。这可能有助于增强嗜中性白细胞对血管内皮细胞的粘附。很多已知疾病是以大量嗜中性白细胞的浸润为特征的。因为IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促进嗜中性白细胞的累积与活化，这些趋化因子已表明与很多种急性和慢性炎症有关，包括牛皮癣和类风湿性关节炎，Baggiolini等，欧洲生物化学联合会快报(FEBS Lett.)307，97(1992)；Miller等，免疫学评论(Crit.Rev.Immunol.)12，17(1992)；Oppenheim等，免疫学年评(Annu.Rev.Immunol.)9，617(1991)；Seitz等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)87，463(1991)；Miller等，美国呼吸道疾病评论(Am.Rev.Respir.Dis.)146，427(1992)；Donnely等，柳叶刀(Lancet)341，643(1993)。此外，ELR趋化因子(含有紧接在CXC基序之前的氨基酸ELR基序的趋化因子)也与血管形成(angiostasis)有关。Strieter等，科学(Science)258，1798(1992)。在体外试验中，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过结合与活化七跨膜的受体(G蛋白偶联受体家族)，特别是通过与IL-8受体、尤其是β-受体的结合，诱发嗜中性白细胞形状改变、趋化性、颗粒体释放和呼吸爆发作用。Thomas等，生物化学杂志(J.Biol.Chem)，266，14839(1991)；和Holmes等，科学(Science)253，1278(1991)。这一受体家族成员的非肽小分子拮抗剂的研制已有先例。关于综述，参见R.Freidinger在药物研究进展(Progress in DrugResearch.)第40卷，33-98页，Birkhauser Verlag，Basel，1993。因此，IL-8受体代表了研制新的消炎药的一个有希望的靶位。两种高亲合性人IL-8受体(77％同源性)已被确认IL-8Rα，它只以高亲合性与IL-8结合，以及IL-8Rβ，它对于IL-8及GROα、GROβ、GROγ和NAP-2都有高亲合性。见Holmes等的上述文献Murphy等，科学(Science)253，1280(1991)；Lee等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)267，16283(1992)；LaRosa等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)267，25402(1992)；和Gayle等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)268，7283(1993)。在这一领域，现在仍需要用于治疗的能与IL-8α或β受体结合的化合物。因此，与IL-8的产生增多(它造成嗜中性白细胞和T细胞亚型进入发炎部位的趋化性)有关的疾病会得益于作为IL-8受体结合的抑制剂的那些化合物。本专利技术还涉及在有需要的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，该方法包括对该哺乳动物施用有效量的式(I)化合物。可用于本专利技术的式(I)化合物是以下结构的化合物或其可药用盐 其中X是氧或硫；R是(CR8R8)rC(O)2H、(CR8R8)rNH-C(O)Ra、(CR8R8)rC(O)NR6′R7′、(CR8R8)rNHS(O)2Rb、(CR8R8)rS(O)2NHRc、(CR8R8)rNHC(X2)NHRb，或是四唑基环；X2是氧或硫；R1是独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基，(CR8R8)qS(O)tR4；羟基，羟基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R17；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1可以合起来形成O-(CH2)sO-或5-6元饱和或不饱和环；其中含芳基、杂芳基和杂环基的部分可任选地被取代；条件是，在苯基环的2位上不含pKa为3-10的可离解的氢；n是1-3的整数；m是1-3的整数；q是0，或是1-10的整数；r是0或1-4的整数；s是1-3的整数；t是0或是整数1或2；v是1-4的整数；R4和R5独立地是氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成5-7元环，该环可任选地含有另一个选自O/N/S的杂原子；R6和R7独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任选地含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；R6′和R7′独立地选自氢、C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基，杂环基、杂环基C1-4烷基，杂环基C2-4链烯基，条件是，R6′和R7′之一是氢，但不同时为氢；Y独立地是氢，卤素，硝基，氰基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗趋化因子介导的哺乳动物疾病的方法，该疾病是选自疟疾、再狭窄、血管形成、动脉粥样硬化、骨质疏松、牙龈炎、不良的造血干细胞释放和由呼吸病毒、疱疹病毒及肝炎病毒造成的疾病，其中趋化因子与ＩＬ－８α或β受体结合，所述方法包括对该哺乳动物施用有效量的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：Ｗ－＊－（ＣＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］）ｖ－Ｒ↓［２０］ （Ⅰ）其中Ｘ是氧或硫；Ｒ是（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｒＣ（Ｏ）↓［２］Ｈ、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｒＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［ａ］、（Ｃ Ｒ↓［８］Ｒ↓［８］）ｒＣ（Ｏ）ＮＲ↓［６′］Ｒ↓［７′］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｒＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［ｂ］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｒＳ（Ｏ）↓［２］ＮＨＲ↓［ｃ］、（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）ｒＮＨＣ（Ｘ↓［２］）ＮＨＲ↓［ｂ］，或是四唑基环；Ｘ↓［２］是氧或硫；Ｒ↓［１］是独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，卤代Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［２－１０］链烯基，Ｃ↓［１－１０］烷氧基，卤代Ｃ↓［１－１０］烷氧基，（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］） ↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［ｔ］Ｒ↓［４］；羟基，羟基Ｃ↓［１－４］烷基，芳基，芳基Ｃ↓［１－４］烷基，芳氧基，芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基Ｃ↓［１－４］烷基，杂芳基Ｃ↓［１－４］烷氧基，芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基，杂芳基Ｃ↓［２－１０］链烯基，杂环基Ｃ↓［２－１０］链烯基，（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［４］Ｒ↓［１０］；Ｓ（Ｏ）↓［３］Ｒ↓［８］；（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；Ｃ↓［２－１０］链烯基Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［１２］；（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＯＣ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＲ↓［４］Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［１１］；（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］ＮＨＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１７］；（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［８］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；或者两个Ｒ↓［１］可以合起来形成Ｏ－（ＣＨ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1999-6-16 60/139,6731.一种治疗趋化因子介导的哺乳动物疾病的方法，该疾病是选自疟疾、再狭窄、血管形成、动脉粥样硬化、骨质疏松、牙龈炎、不良的造血干细胞释放和由呼吸病毒、疱疹病毒及肝炎病毒造成的疾病，其中趋化因子与IL-8α或β受体结合，所述方法包括对该哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐 其中X是氧或硫；R是(CR8R8)rC(O)2H、(CR8R8)rNH-C(O)Ra、(CR8R8)rC(O)NR6′R7′、(CR8R8)rNHS(O)2Rb、(CR8R8)rS(O)2NHRc、(CR8R8)rNHC(X2)NHRb，或是四唑基环；X2是氧或硫；R1是独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，(CR8R8)qS(O)tR4；羟基，羟基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R17；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1可以合起来形成O-(CH2)sO-或5-6元饱和或不饱和环；其中含芳基、杂芳基和杂环基的部分可任选地被取代；n是1-3的整数；m是1-3的整数；q是0，或是1-10的整数；r是0或1-4的整数；s是1-3的整数；t是0或是整数1或2；v是1-4的整数；R4和R5独立地是氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成5-7元环，该环可任选地含有另一个选自O/N/S的杂原子；R6和R7独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任选地含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；R6′和R7′独立地选自氢、C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基，杂环基、杂环基C1-4烷基，杂环基C2-4链烯基，条件是，R6′和R7′之一是氢，但不同时为氢；Y独立地是氢，卤素，硝基，氰基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4...

【专利技术属性】
技术研发人员：KL威多森，GM本森，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]