取代的喹诺酮羧酸、它们的衍生物、作用部位、以及其用途制造技术

本发明专利技术披露了取代的喹诺酮羧酸及其衍生物。这些化合物通过ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体复合物上的新颖部位以与治疗相关的方式调节γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）的效应并且可以用来改善易受ＧＡＢＡ↓［Ａ］受体复合物调节控制的ＣＮＳ障碍。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域。尤其是，本专利技术涉及取代的喹诺酮羧酸和它们的衍生物，其通过独特的部位以与治疗相关的方式调节γ-氨基丁酸(GABA)对GABAA受体复合物的效应并且可以用来改善易受GABAA受体复合物调节控制的CNS障碍。
技术介绍
在哺乳动物脑中GABA是最多量的抑制性神经递质。通过对神经元膜施加抑制功能(即通过改变其对特种离子的通透性)GABA可以调控脑兴奋性。GABA结合于GABAA型(GABAA)受体可增加神经元膜对氯离子(Cl-)的通透性。在大多数神经元中，膜外的相对氯离子浓度大于膜内的氯离子浓度。因而，由GABA结合引发的对氯离子的选择通透性允许氯离子沿其电化学梯度向下流入细胞。大多数快速抑制性突触传递(synaptic transmission)是GABA结合于GABAA受体的结果。对于遍及CNS的GABAA受体的存在是利用几乎所有的神经元染色来进行普遍存在地表达。GABAA受体是烟碱型乙酰胆碱受体总科的杂五聚体蛋白质结构。天然GABAA受体是形成自至少19个有关的亚单位。这些亚单位被分为α、β、δ、ε、π以及ρ科。GABAA受体的最普遍的组合是2×α、2×β以及1×γ亚单位的化学计量组合，而剩余的亚单位归属于在特异性发育表达期间或在高度特异性脑区定位中代替γ亚单位。成年脑主要表达α1β2γ2亚单位组合(60％)以及α2β3γ2和α3βnγ2亚单位，其包括大多数(35％)的剩余受体。在特异性脑区或神经元回路中表达的GABAA受体亚单位影响GABA的相对效应。GABA的神经生理效应由GABA结合于GABAA受体时发生的构象变化产生。GABAA受体和相关的离子通道复合物(GRC)是配体门控型离子通道，其识别许多化合物，而这些化合物变构地调节GABA结合于GABAA受体的能力。变构调节器在GRC上具有不同的部位。这些部位是和识别GABA的部位分开的并且是独特的。受到最广泛研究和表征的GRC的变构调节器的种类是与苯并二氮杂(BZ)部位相互作用的变构调节器。已描述了用于调节GRC的可替换部位。例如，刺激神经的类固醇是非激素类固醇，其结合并功能上调节GRC。在GABAA受体药理学中刺激神经的类固醇的公认作用获得了压倒性证据的支持。电生理和生化技术已证实刺激神经的类固醇通过独特的作用部位变构地调节GRC的能力。在实验中刺激神经的类固醇呈现类似、但不同于苯二氮杂的药理学分布图。刺激神经的类固醇产生抗焦虑、抗惊厥、以及镇静催眠性能。在临床报告中已暗示某些抗菌药氟喹诺酮抗生素是引起人类惊厥的原因(Ball P(1986)Journal of Antimicrobial Chemotherapy.18Suppl D 187-193；Simpson KJ，Brodie MJ(1985)Lancet ii161，1985；Hori S，et al.(1987)Program and Abstracts of the Twenty-SeventhInterscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy，New York 1987.Abstract 30，pg101)。在实验中，已证明氟喹诺酮在小鼠中可以产生惊厥和死亡。另外，在临床上和实验中已报道非甾醇类抗炎药(NSAIDs)以及其副产物可以增强氟喹诺酮的惊厥效应。对于氟喹诺酮抗菌药的致惊厥副作用的忧虑已导致了人们对于氟喹诺酮与GABAA受体的相互作用的关注。已经积累了令人信服的证据，该证据提示氟喹诺酮与GRC相互作用而抑制GABA作用。氟喹诺酮以较高的微摩尔效能拮抗[3H]蝇蕈醇并与[3H]GABA结合于GRC。电生理研究已经证明氟喹诺酮单独地略微减少由GABA诱发的电流。同样，放射性配体结合测定已经表明，氟喹诺酮与NSAIDs联合在一起可以在GABAA受体-氯离子通道复合物中诱导构象变化，其显示了和GABA的功能拮抗作用一致的药理相关反应。有许多资料证明，调节GRC可以改善焦虑、癫痫发作行为以及失眠症。因而，GABA和作用与GABA或促进GABA效应类似的药物(例如，在治疗上有用的巴比妥酸盐(或酯)和苯并二氮杂(BZs)如安定)通过与GRC上的特异性调节部位相互作用可产生其在治疗上有用的效应。然而，没有已知的药物在GABA受体的α-2亚单位上是选择性地有效的。因此，它们呈现出不希望的镇静副作用，并在氟喹诺酮存在的情况下，呈现出不希望的惊厥副作用。因而，目前需要GRC调节器，该GNC调节器有效但没有副作用。
技术实现思路
本专利技术涉及调节GRC的分子，其在GABA的α-2亚单位上具有选择性效能从而产生在治疗上有用的效应而没有副作用。本专利技术进一步涉及由化学式I表示的取代的喹诺酮，其作为通过GABAA受体复合物(GRC)介导的GABA促进的氯离子流动的增强子。本专利技术还涉及治疗GABA对GABA受体的增强作用起反应的哺乳动物障碍的方法，具体是通过给予有效量的化学式I的化合物以及通过新颖部位的激活作用，该新颖部位介导化学式I的化合物的作用如本文中所述。该新颖部位是通过排他标准来进行定义，其中化学式I的化合物并不作用于GRC的已知部位，该已知部位包括用于下述的作用部位GABA、苯并二氮杂、刺激神经的类固醇、叔丁二环磷酰硫酸盐(t-butylbicyclophosphorothionate)/木防已苦毒素、巴比妥酸盐(或酯)、4’-氯地西泮、抗菌喹诺酮、伊维菌素、氯瑞唑/甲芬那酸、呋喃苯胺酸以及普鲁泊福(propofol)(E.R.Korpi，G.Grunder，H.Luddens，Progress Neurobiology 67113-159，2002)。本专利技术的化合物，是用于GRC上独特部位的配体，因而适用于治疗和/或预防各种中枢神经系统障碍。这样的障碍包括焦虑性障碍，如有或没有旷野恐怖症的恐慌性障碍，无恐慌性障碍史的旷野恐怖症，动物和其他恐怖症包括社交恐怖症，强迫性神经失调，应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍，以及泛化性或药物诱发性焦虑症；神经机能病；惊厥；急性和慢性疼痛；认知障碍；失眠症；偏头痛；以及抑郁症或双相性障碍，例如，单发作或复发严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍、双相I型和双相II型躁狂症以及循环性精神障碍。本专利技术的另一个方面在于应用介导了化学式I的化合物的活性的部位作为GABA促进氯离子电导(其通过GABAA受体复合物介导)的增强子或抑制剂。GABA介导的氯离子电导的增强可用于治疗和预防这样的障碍如焦虑和应激相关障碍、抑郁和其他情感障碍、癫痫症和其他癫痫发作、失眠症和相关的睡眠障碍、以及急性和慢性疼痛。抑制GABA介导的氯离子电导可用于治疗和预防与学习和记忆有关的障碍如轻度认知缺损、与年龄相关的认知衰退、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、涉及减弱觉醒的睡眠障碍如发作性睡病和特发性睡眠过度。此外，本专利技术的一个方面是提供一种药物组合物，其可用于治疗通过GRC介导的对GABA促进的氯离子流动的增强作用起反应的障碍，该药物组合物在含有一种或多种药用载体或稀释剂的混合物中含有有效量的化学式I的化合物。迄今还未报道过在本专利技术中有用的化合物。因而，本专利技术的目的还在于提供具有化学式I结构的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中：Ｒ↓［１］是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；每个Ｒ↓［２］是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；每个Ｒ↓［３］是选 自由氢、可选取代的烷基、基团ＯＲ↓［１１］和基团ＮＲ↓［１２］Ｒ↓［１３］组成的组；Ｒ↓［５］、Ｒ↓［７］以及Ｒ↓［８］是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］是独立地选自由氢、可选取代的烷 基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］与和它们相连的氮原子一起形成杂环；Ｒ↓［１１］是选自由氢、碱金属、阴电荷以及可选取代的烷基组成的组；Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］是独立地选自由氢、可选取代的烷基 、芳烷基、芳基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］与和它们相连的氮原子一起形成杂环。

【技术特征摘要】
US 2002-5-14 60/380,6411.一种具有化学式I的化合物 或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；每个R3是选自由氢、可选取代的烷基、基团OR11和基团NR12R13组成的组；R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；R9和R10是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环；R11是选自由氢、碱金属、阴电荷以及可选取代的烷基组成的组；R12和R13是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、芳基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R12和R13与和它们相连的氮原子一起形成杂环。2.一种具有化学式II的化合物 或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；R9和R10是独立地选自由可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环。3.一种具有化学式III的化合物 或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中R1、R2、R5、R7、R8、R9是如在权利要求1中所定义；n是整数0、1、2、3或4。4.根据权利要求3所述的化合物，其中n是2。5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1是烷基，R2、R5以及R8是氢，而R7是卤素。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；(R)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；(S)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(1-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(2-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(苄氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(苯乙基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-[4-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-[3-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-[2-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-[4-溴(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-[4-氯(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(3-苯基丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(4-苯基丁基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(2-苯基丙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(2-苯氧基乙氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；或7-氯-1-甲基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；或其药用盐、药物前体或溶剂化物。7.一种药物组合物，包括化学式I的化合物 或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；每个R3是选自由氢、可选取代的烷基、基团OR11和基团NR12R13组成的组；R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；R9和R10是独立地选自由可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环；R11是选自由氢、碱金属、阴电荷以及可选取代的烷基组成的组；R12和R13是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、芳基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R12和R13与和它们相连的氮原子一起形成杂环；以及药用载体，其选自由赋形剂和助剂组成的组。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物包括具有化学式I的化合物 或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；每个R3是选自由氢、可选取代的烷基、基团OR11和基团NR12R13组成的组；R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；R9和R10是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环；R11是选自由氢、碱金属、阴电荷以及可选取代的烷基组成的组；R12和R13是独立地选自由氢、可选取代的烷基、芳烷基、芳基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R12和R13与和它们相连的氮原子一起形成杂环。9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物包括具有化学式II的化合物 或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中R1是选自由氢、可选取代的烷基以及芳烷基组成的组；每个R2是选自由氢和可选取代的烷基组成的组；R5、R7以及R8是独立地选自由氢、可选取代的烷基以及卤素组成的组；R9和R10是独立地选自由可选取代的烷基、芳烷基、环烷基以及环芳烷基组成的组；或R9和R10与和它们相连的氮原子一起形成杂环。10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物包括具有化学式III的化合物 或其药用盐、药物前体或溶剂化物，其中R1、R2、R5、R7、R8、R9是如在权利要求1中所定义；n是整数0、1、2、3、或4。11.根据权利要求10所述的组合物，其中n是2。12.根据权利要求10所述的组合物，其中R1是烷基，R2、R5以及R8是氢，而R7是卤素。13.根据权利要求7所述的组合物，其中所述化合物是7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；(R)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；(S)-7-氯-1-乙基-6-(1，2，3，4-四氢萘基-1-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(1-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(2-氨基茚满基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(苄氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-(苯乙基-2-氨基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-[4-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-[3-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-[2-甲氧基(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸；7-氯-1-乙基-6-[4-溴(苯乙氨基)]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫西BC约翰斯通，德克J霍根坎普，凯尔文W吉，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]