制备μ（ｍｕ）类鸦片受体拮抗剂的中间物的方法技术

本发明专利技术提供一种通过在受控条件下氢化氨基受保护的３－（８－氮杂双环［３．２．１］辛－２－烯－３－基）苯甲酰胺中间物，来制备３－内－（Ｓ－氮杂双环［３．２．１］辛－３－基）苯甲酰胺的有效方法，其中氨基保护基可通过催化氢化作用去除。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备芳基8-氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷化合物的方法，所述化合物适用作制备药剂的中间物。具体说来，本专利技术涉及P (mu)类鸦片受体拮抗剂的中间物的制备。
技术介绍
展示对ii类鸦片受体具有拮抗作用的化合物可望用于治疗或改善由P类鸦片受体活性介导的医学病况，诸如胃肠道蠕动减弱病症。举例来说，所述化合物可望用于治疗类鸦片诱导的肠功能失调或术后肠梗阻。美国申请案第11/711,961号最近揭示一系列3-内-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)-(经取代)苯基化合物，所述化合物已呈现作为P类鸦片受体拮抗剂的活性。这一系列化合物中，式(I)化合物特别受关注<formula>formula see original document page 6</formula> 其中，举例来说，R2为环己基或4， 4- 二氟环己基，且R4为经一或两个羟基取代基取代的C卜4烷基。如所提到的申请案中所揭示，所述化合物的制备取决于关键中间物，即化合物3-内-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺H h/yy^J^ NH2 所述中间物相对于最终产物的8-氮杂-双环[3.2. 1]辛基具有苯甲酰胺部分的内型取向。 为利用上述类别的P类鸦片受体拮抗剂作为药剂，将需要具有一种制备具有高立体特异性的3-内-(S-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的有效方法。由于有机化合物的合成效率随着方法步骤的数目显著降低，因此将需要仅需最少数目的方法步骤的合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种制备3-内-(S-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的有效方法。已确定，3-(8-氮杂双环[3.2. 1]辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺中间物的氢化会提供对所要的内向构型具有良好选择性的产物。已进一步确定，在适当的氢化条件下，所述产物可以单一步骤，以良好产率和立体选择性由经氨基保护基保护的芳基_8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-烯中间物制备，所述氨基保护基可通过催化氢化作用去除。 因此， 一方面，本专利技术提供一种制备化学名称为3-内-(S-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的式1化合物或其盐的方法<formula>formula see original document page 7</formula> 所述方法包含在钯金属催化剂存在下，氢化化学名称为3-(8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-烯-3-基)苯甲酰胺的式2化合物或其酸式盐<formula>formula see original document page 7</formula> 且当所述式2化合物呈游离碱形式时，在酸存在下，氢化所述式2化合物或其酸式 盐，以提供式1化合物或其盐。另一方面，本专利技术提供一种制备式1化合物或其盐的方法，所述方法包含 (a)用非反应气体净化包含式3化合物和酸的反应容器<formula>formula see original document page 7</formula> 其中P1为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基； (b)向反应容器中添加钯金属催化剂； (c)用氢气净化反应容器；禾口 (d)以小于约0.5个大气压的压力向反应容器供应氢气，使得反应容器内的总压 力小于约1. 5个大气压，以提供式1化合物或其盐。 —方面，所述方法使用P1为苄基的式3中间物。 —方面，所述酸为盐酸。 另一方面，所述方法进一步包含将步骤(d)的产物转化为结晶型。 已进一步证实，式3中间物可以单一步骤，通过使经保护的8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-烯中间物与经取代的苯基硼酸反应而有效地制备。 因此，另一方面，本专利技术提供一种制备式3化合物的方法<formula>formula see original document page 7</formula> 其中P1为氨基保护基，所述方法包含 (a)使式5化合物 5其中-0RX表示磺酸根离去基团，与式4化合物HO、yOH4 O在钯催化剂和膦配体存在下接触，以提供式3化合物。基于以上判定，另一方面，本专利技术提供一种制备式1化合物或其盐的方法，所述方 (a)使式5化合物 法包含5 其中P1为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基且-ORX表示磺酸根离去基团，与式4化合物HO、DzOH 4 O在钯催化剂和膦配体存在下接触，以提供式3化合物 (b)用非反应气体净化包含式3化合物和酸的反应容器； (c)向反应容器中添加钯金属催化剂； (d)用氢气净化反应容器；禾口 (e)以小于约0.5个大气压的压力向反应容器供应氢气，使得反应容器内的总压 力小于约1. 5个大气压，以提供式1化合物或其盐。 上述反应中的某些中间物为新颖的。因此，在一个组成方面中，本专利技术进一步提 供式5化合物，其中P1为苄基且-0RX表示磺酸根离去基团；式3化合物，其中P1为氨基保8护基；和式2化合物。 具体实施例方式制备对于内型取向具有所要的立体特异性的3-内-(S-氮杂双环[3.2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺(1)的一般方法说明于以下方案中<formula>formula see original document page 9</formula> 经保护的8-氮杂双环[3. 2. 1]辛-2-烯(5)(其中P1表示氨基保护基且_0RX表 示磺酸根离去基团)为适用的起始物质。使双环辛烯中间物5与经取代的苯基硼酸4反应 以提供中间物3。当P1使用可通过催化氢化作用去除的氨基保护基时，可脱除中间物3的 保护基且可如途径(i)中所示在受控条件下以单一步骤通过催化氢化作用进行还原以提 供产物1。当P1使用可通过其它程序去除的氨基保护基时，首先脱除中间物3的保护基生 成化合物2(步骤(ii))，接着氢化(步骤(iii))以得到产物l。 可通过催化氢化作用(通常在钯金属催化剂存在下暴露于氢气)去除的氨基保护 基包括(但不限于)芳基甲基，诸如节基(Bn)、4-甲氧基节基和三苯基甲基(Tr);和某些 羰基，诸如苄氧羰基(Cbz)、对硝基苄氧羰基(PNZ)、2，4-二氯苄氧羰基和5-苯并异噁唑基 甲氧羰基。可通过其它程序(例如用酸处理)去除的氨基保护基包括(但不限于)叔丁氧 羰基(Boc)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)(仅举几例)。多种保护基以及其引入和去除是描 述于格林(T.W.Greene)和伍兹(G. M. Wuts)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，威利出版社(Wiley)，纽约(New York) ， 1999和其中所引用的 参考文献中。 变量-ORX表示磺酸根离去基团。适用于本专利技术方法的磺酸根离去基团包括三氟甲 烷磺酸根(通常为三氟甲磺酸根)、对甲苯磺酸根(通常为甲苯磺酸根)和甲基磺酸根(通 常为甲磺酸根)。式5中间物宜由经保护的8-氮杂双环[3. 2. 1]辛酮6制备 <formula>formula see original document 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备化学名称为３－内－（８－氮杂双环［３．２．１］辛－３－基）苯甲酰胺的式１化合物或其盐的方法：　　＊＊＊　１　　所述方法包含：　　（ａ）用非反应气体净化包含式３化合物和酸的反应容器：　　＊＊＊　３　　其中Ｐ↑［１］为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基，　　（ｂ）向所述反应容器中添加钯金属催化剂；　　（ｃ）用氢气净化所述反应容器；和　　（ｄ）以小于约０．５个大气压的压力向所述反应容器供应氢气，使得所述反应容器内的总压力小于约１．５个大气压，以产生式１化合物或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-7-20 60/961,353一种制备化学名称为3-内-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯甲酰胺的式1化合物或其盐的方法所述方法包含(a)用非反应气体净化包含式3化合物和酸的反应容器其中P1为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基，(b)向所述反应容器中添加钯金属催化剂；(c)用氢气净化所述反应容器；和(d)以小于约0.5个大气压的压力向所述反应容器供应氢气，使得所述反应容器内的总压力小于约1.5个大气压，以产生式1化合物或其盐。F2008800242022C00011.tif,F2008800242022C00012.tif2. 根据权利要求1所述的方法，其中P1为苄基。3. 根据权利要求2所述的方法，其中所述酸为盐酸。4. 根据权利要求3所述的方法，其中所述方法进一步包含将步骤(d)的产物转化为结 晶型。5. 根据权利要求4所述的方法，其中所述式l化合物的盐中外型异构体的百分比小于 约0. 5%。6. —种制备化学名称为3-内-(S-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的式1化合 物或其盐的方法所述方法包含(a)使式5化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中P1为可通过催化氢化作用去除的氨基保护基且-0RX表示磺酸根离去基团，与式4化合物<formula>formula see original document page 3</formula>在钯催化剂和膦配体存在下接触<formula>formula see original document page 3</formula>以提供式3化合物(b)用非反应气体净化包含式3化合物和酸的反应容器； (C)向所述反应容器中添加钯金属催化剂；(d) 用氢气净化所述反应容器；禾口(e) 以小于约0. 5个大气压的压力向所述反应容器供应氢气，使得所述反应容器内的 总压力小于约1. 5个大气压，以产生式1化合物或其盐。7. 根据权利要求6所述的方法，其中P1为苄基且-0RX为三氟甲烷磺酸根。8. 根据权利要求7所述的方法，其中在步骤(a)中，所述钯催化剂为乙酸钯(II)或三 (二亚苄基丙酮)二钯(O)，且所述膦配体为l，l'-双(二苯基膦基)-二茂铁、四氟硼酸 三环己基膦或l，5-双(二苯基膦基)戊烷。9. 根据权利要求7所述的方法，其中所述酸为盐酸，且其中所述方法进一步包含将步 骤(e)的产物转化为所述式1化合物的结晶盐酸盐。10. 根据权利要求9所述的方法，其中所述式1化合物的盐中外型异构体的百分比小于 约0. 5%。11. 一种制备化学名称为3-内-(8-氮杂双环[3.2. 1]辛-3-基)苯甲酰胺的式l化 合物或其盐的方法所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮埃尔让科尔松，于颖，丹尼尔D朗，约安娜斯特贾德斯，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：US[美国]