脑啡肽酶抑制剂制造技术

在一个方面中，本发明专利技术涉及具有下式(I)的化合物：其中R1、R2、R3、X、R4、R5和R6是如说明书中所定义，或其医药学上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。在另一方面中，本发明专利技术涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；以及制备所述化合物的方法和中间物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脑啡肽酶抑制剂
本专利技术涉及具有脑啡肽酶(neprilysin)抑制活性的新颖化合物。本专利技术还涉及包含这些化合物的医药组合物、制备这些化合物的方法和中间物、和使用这些化合物治疗如高血压、心脏衰竭、肺高血压和肾病的疾病的方法。
技术介绍
脑啡肽酶(中性内肽酶，EC3.4.24.11) (NEP)为一种发现于许多器官和组织，包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和外周血管结构中的内皮膜结合Zn2+金属肽酶。NEP使许多内源性肽降解和失活，所述肽如脑啡肽(enkephalin)、循环缓激肽(circulating bradykinin)、血管紧张素肽(angiotensin peptide)和利钠肽(natriuretic peptide),其中利钠肽具有数种作用，包括例如血管舒张和尿钠排泄/利尿以及抑制心肥大和心室纤维化。因此，NEP在血压恒定和心血管健康中起重要作用。如塞奥芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)的NEP抑制剂已作为潜在治疗剂加以研究。还已知抑制NEP与血管紧张素-1转化酶(ACE)两者的化合物，且其包括奥帕曲拉(omapatrilat)、格帕曲拉(gempatrilat)和山帕曲拉(sampatrilat)。此后一类化合物称为血管肽酶(vasopeptidase)抑制剂，描述于罗布尔(Robl)等人，(1999)治疗术专利专家意见(Exp.0pin.Ther.Patents) 9 (12):1665-1677 中。
技术实现思路
本专利技术提供已发现具有脑啡肽酶(NEP)酶抑制活性的新颖化合物。因此，预期本专利技术化合物可有利地适用作治疗如高血压和心脏衰竭的病状的治疗剂。本专利技术的一个方面涉及式I化合物:r1VyVv5O J O^(I)其中:R1 为-ORiq 或-NR6ciR70 ；R2 为 H 或-OR20 ；R3 是选自 H、Cl、F、-CH3 和-CF3 ；X是-C1,杂芳基或部分不饱和_C2_12杂环，其限制条件为X不为吡唑；R4不存在或是选自H ;卤基；-CQ_5亚烷基-OH ；-NH2 ；-C1^6烷基；_CF3 ;_C3_7环烷基；-CQ_2 亚烷基-O-Ch6 烷基；-C(O)R4q -C0^1 亚烷基-C(O)OR41「C(O)NR42R43 ；-NHC(O)R44 ；=O ；-no2 ;呋喃；吡嗪；萘；吡啶；任选经甲基取代的吡唑；任选经甲基取代的噻吩；和任选经选自卤基、-0!1、-0&、-0013、-順(:(0)013和苯基的一个基团取代的苯基；且R4存在时连接到碳原子；且当X为哒嗪、吡嗪或吡啶时，R4还可为经-C(O)OR41取代的苯基；R5不存在或是选自H「C卜6烷基;_C0_3亚烷基-OH ；-[ (CH2)20]^3CH3「(^_3亚烧基-C(0)0R5°「CH2-C(O)NR51R52 ;任选经齒基取代的-Cch2亚烷基-吡啶；任选经甲基取代的-CH2-异噁唑；任选经-O-Ch烷基取代的-CH2-嘧啶；-C2亚烷基-苯基；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，其中：R1为?OR10或?NR60R70；R2为H或?OR20；R3是选自H、Cl、F、?CH3和?CF3；X是?C1?10杂芳基或部分不饱和?C2?12杂环，其限制条件为X不为吡唑；R4不存在或是选自H；卤基；?C0?5亚烷基?OH；?NH2；?C1?6烷基；?CF3；?C3?7环烷基；?C0?2亚烷基?O?C1?6烷基；?C(O)R40；?C0?1亚烷基?C(O)OR41；?C(O)NR42R43；?NHC(O)R44；=O；?NO2；呋喃；吡嗪；萘；吡啶；任选经甲基取代的吡唑；任选经甲基取代的噻吩；和任选经一个选自卤基、?OH、?CF3、?OCH3、?NHC(O)CH3和苯基的基团取代的苯基；且R4当存在时连接到碳原子；且当X为哒嗪、吡嗪或吡啶时，R4还可为经?C(O)OR41取代的苯基；R5不存在或是选自H；?C1?6烷基；?C0?3亚烷基?OH；?[(CH2)2O]1?3CH3；?C1?3亚烷基?C(O)OR50；?CH2?C(O)NR51R52；任选经卤基取代的?C0?2亚烷基?吡啶；任选经甲基取代的?CH2?异噁唑；任选经?O?C1?6烷基取代的?CH2?嘧啶；?C2亚烷基?苯基；且R5当存在时连接到氮原子；R6不存在或是选自H、卤基、?OH、?C1?6烷基和?O?C1?6烷基；且R6当存在时连接到碳原子；R10、R41和R50独立地选自H、?C1?6烷基、?C1?3亚烷基?C6?10芳基、?C1?3亚烷基?C1?9杂芳基、?C3?7环烷基、?[(CH2)2O]1?3CH3、?C1?6亚烷基?OC(O)R13、?C1?6亚烷基?NR14R15、?C1?6亚烷基?C(O)R17、?C0?6亚烷基吗啉、?C1?6亚烷基?SO2?C1?6烷基、R13是选自?C1?6烷基、?O?C1?6烷基、?C3?7环烷基、?O?C3?7环烷基、苯基、?O?苯基、?NR14R15和?CH(NH2)CH2COOCH3；R14和R15独立地选自H、?C1?6烷基和苯甲基，或R14和R15一起形成?(CH2)3?6?、?C(O)?(CH2)3?或?(CH2)2O(CH2)2?；R16为?C1?6烷基或?C0?6亚烷基?C6?10芳基；R17是选自?O?C1?6烷基、?O?苯甲基和?NR14R15；R20为H或连同R10一起形成?CR21R22?或连同R60一起形成?C(O)?；R21和R22独立地选自H、?C1?6烷基和?O?C3?7环烷基，或R21和R22一起形成=O；R40为H或?C1?6烷基；R42、R43、R51和R52独立地选自H、?C1?6烷基、?CH2COOH、?(CH2)2OH、?(CH2)2OCH3、?(CH2)2SO2NH2、?(CH2)2N(CH3)2、?C3?7环烷基和?(CH2)2?咪唑；或R42和R43或R52和R53一起形成饱和或部分不饱和?C3?5杂环，其任选经?OH、?COOR41或?CONH2取代且任选地在所述环中含有氧原子；R44是选自?C1?6烷基；?C0?1亚烷基?O?C1?6烷基；任选经卤基或?OCH3取代的苯基；和?C1?9杂芳基；且R53、R54、R55、R56和R57独立地选自H、卤基、?C1?6烷基、?O?C1?6烷基和?S?C1?6烷基，其中每个?C1?6烷基任选经1到5个氟原子取代；R60是选自H、?OH、?OC(O)R61、?CH2COOH、?O?苯甲基、吡啶基和?OC(S)NR62R63；其中R61是选自H、?C1?6烷基、?C6?10芳基、?OCH2?C6?10芳基、?CH2O?C6?10芳基和?NR62R63；R62和R63独立地为H或?C1?4烷基；R70是选自H、?C1?6烷基和?C(O)R71；R71是选自H、?C1?6烷基、?C3?7环烷基、?C6?10芳基和?C1?9杂芳基；或其医药学上可接受的盐。FDA0000428525290000011.jpg,FDA0000428525290000012.jpg,FDA0000428525290000021.jpg...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.31 US 61/491,7491.一种式I化合物， 2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-OR10或-NR60R70；R10为H ；R60为H或-OH ;且R70为H。3.根据权利要求1所述的化合物，其中: R1为-ORki ;且Rw是选自-C^6烷基、-CV3亚烷基-C6_1(l芳基、-C^3亚烷基-C^9杂芳基、_C3_7 环烷基、_[ (CH2) 20] ^3CH3、-C1^6 亚烷基-OC (O) R13、-C1^6 亚烷基 _NR14R15、-C1^6 亚烷基-C (O) R17、-Cch6亚烷基吗啉、-C1^6亚烷基-SO2-CV6烷基、 4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-ORw;且Rltl为H或-Cu烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为H或-OR2q;且R20为H。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是选自H、Cl和-CF3。7.根据权利要求1所述的化合物，其中X是选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并三唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、5-氧杂-3，3a- 二氮杂环戊并[a]萘、二氢咪唑、二氢三唑、二氢噁唑、二氢异噁唑、二氢噻唑、二氢异噻唑、二氢噁二唑、二氢噻二唑、四氢哒嗪、六氢吡咯并喹喏啉和二氢氧杂二氮杂苯并[e]奥。8.根据权利要求7所述的化合物，其中X是选自呋喃、噻吩、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并三唑、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、5-氧杂-3，3a_二氮杂环戊并[a]萘、二氢三唑、二氢异噁唑、四氢哒嗪、六氢吡咯并喹喏啉和二氢氧杂二氮杂苯并[e]奥。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是选自H;卤基；-CQ_5亚烷基-OH 烷基^Cch1亚烷基-C(O)OR41 ；=0 ;任选经一个卤基取代的苯基；和当X为哒嗪、吡嗪或吡啶时，经-C (O) OR41取代的苯基；且R41为H或-C^6烷基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R5不存在或是选自H；-C0_3亚烷基-OH ;-(V3亚烷基-C(0)0R5° ；-CH2-C(O)NR51R52:任选经卤基取代的-Cch2亚烷基-吡啶； 11.根据权利要求1所述的化合物，其中R6不存在或是选自H、卤基、-OH和-Cm烷基。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-ORki；R10为H或-CV6烷基；R2为H或-0R2° ；R20为H ；R3是选自H、Cl和-CF3 ；X是选自呋喃、噻吩、咪唑、三唑、噁唑、异噁唑、批啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、苯并咪唑、苯并三唑、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、咪唑并吡啶、吡咯并嘧啶、5-氧杂-3，3a_二氮杂环戊并[a]萘、二氢三唑、二氢异噁唑、四氢哒嗪、六氢吡咯并喹喏啉和二氢氧杂二氮杂苯并[e]奥；R4是选自H ;卤基；-(ν5亚烷基-OH ；-C1^6烷基^Cch1亚烷基-C(O)OR41 ；=0 ;任选经一个卤基取代的苯基；和当X为哒嗪、吡嗪或吡啶时，经-C(O)OR41取代的苯基；R41为H或-Cu烷基；R5不存在或是选自H ;-Cch3亚烷基-OH ;-(V3亚烷基-C (O)OR50 ；-CH2-C(O)NR51R52 ;任选经卤基取代的-Cch2亚烷基-吡啶； 13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为-0R2°；R20为H ;R3为Cl ；RJ为-ORiq ；R10为H或-Cp6烷基；X是选自呋喃、三唑、噁唑、异噁唑、吡唆、吡嗪、嘧唆、苯并三唑、吡啶基咪唑、吡啶基三唑、咪唑并吡啶、5-氧杂-3，3a_ 二氮杂环戊并[a]萘、四氢哒嗪和二氢氧杂二氮杂苯并[e]奥；R4是选自H ;卤基;_C0_5亚烷基-OH ；-C1^6烷基^Cch1亚烷基-C (O) OR41 ；=0 ；任选经一个卤基取代的苯基，和...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅丽莎·弗勒里，罗兰·根德龙，亚当·D·休斯，简·施密特，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：
国别省市：