The present invention relates to pyridine -2- amide compounds shown in general formula I as well as a preparation method thereof, a pharmaceutical composition and the use thereof. The compounds act as integrase inhibitors and are useful in the preparation of drugs for the treatment of diseases mediated by a variety of retroviral integrase including HIV-1 integrase.
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
,具体涉及吡啶-2-酰胺类化合物及其制备方法、含该类化合物的药物组合物和用途。
技术介绍
HIV病毒为逆转录病毒,它侵入人体细胞需要经过吸附、融合、逆转录、整合、表达和组装这几个重要的过程。其中,整合是由整合酶催化的病毒DNA与宿主细胞DNA相连接的过程,整合酶是HIV-1病毒复制所必需的酶,而人体细胞没有与之功能相对应的组分,这使其成为抗HIV-1药物的理想靶点之一。2007年Merk公司的整合酶抑制剂Raltegravir的上市也证明了 HIV-1整合酶是一个有效的药靶。HIV-1整合酶(HIV-1IN)是由病毒的3’端pol基因编码、共含288个氨基酸的蛋白质,其功能结构主要分为三个区域:N端区、催化核心区、C端区。该酶主要催化两个反应:病毒DNA的3’端切除反应及链转移反应。其先特异性地在病毒DNA的LTR 3’ -末端各切掉两个核苷酸,使其暴露出3’-CA末端后与病毒DNA形成整合前复合物(PIC),移位进入细胞核。在细胞核内,整合酶再随机切割宿主细胞DNA产生一个交错切口,然后将病毒DNA缺损的3’端与宿主DNA的5’端经酯交换反应连接。在整合过程中,二价金属离子如Mg2+、Mn2+是整合酶发挥催化功能所必须的辅因子。到目前为止,研究的最多的方法是通过设计一类能够螯合金属离子的化合物,与整合酶竞争性地螯合金属离子,使其丧失催化活性,从而达到抑制的目的。此外,由于HIV病毒具有高度变异性,为了避 免交叉耐药性,研究者们也在努力寻找整合酶上新的位点,主要包括抑制整合酶的多聚化,抑制整合酶与宿主细胞辅因子结合等 ...
【技术保护点】
一类如下通式I所示的吡啶?2?酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其中,L为:(1)键;(2)C1?C6亚烷基;(3)C2?C6不饱和亚烃基;(4)(C0?C6亚烷基)?(C3?C6亚环烷基)?(C0?C6亚烷基);或(5)(C0?C6亚烷基)?M?(C0?C6亚烷基),其中,M为N(Ra)、OC(=O)或C(=O)O;其中,(3)中的不饱和亚烃基和(2)、(4)、(5)中的亚烷基非必需地被1?3个各自独立的取代基取代,所述取代基选自下列基团之中:C1?C6烷基、C1?C6烷氧基C1?C6烷基、C3?C8环烷基、卤素、巯基、羟基、?CF3、?CN、?NO2、?NRaRb、?NRaCORb、?NRaCOORb、?NRaSO2Rb、?COORb、?CORb、?CONRaRb、?SO2Rb、?SO2NRaRb、?ORa和?OCORb;R1、R2各自独立地为氢;羟基;或者未取代或被1?3个各自独立的取代基取代的下列基团:C1?C8烷基、C1?C8烷氧基C1?C8烷基、C1?C8烷氧基、C2?C8不饱和烃基、C3?C8环烷基、C6?C12芳基、C4?C10杂芳基或C3?C10杂环基;所述杂芳基或杂 ...
【技术特征摘要】
1.一类如下通式I所示的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐, 2.根据权利要求1所述的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其中, L为C1-C4亚烷基或C2-C4不饱和亚烃基; R1为氢、C1-C8直链或支链的烷基或者C2-C8直链或支链的不饱和烃基; R2为氢、C1-C8直链或支链的烷基、C2-C8直链或支链的不饱和烃基、C3-C8环烷基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-C12芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-Cltl杂芳基、或者未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C3-Cltl杂环基,所述杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、0和S中的杂原子;其中,所述取代基为卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、-CF3、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基; R3为氢、卤素、羟基、巯基、-CFy-Cl-NOyC1-C6烷基或者未取代或由C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基。3.根据权利要求2所述的吡啶-2-酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,其中, L为C1-C2亚烷基; R1为氢、C1-C6直链或支链的烷基或C2-C6直链或支链的烯基;R2为氢、C1-C6直链或支链的烷基、C3-C6环烷基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C6-Cltl芳基、未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C4-C9杂芳基、或者未取代或被1-3个各自独立的取代基取代的C3-C8杂环基,所述杂芳基或杂环基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子;其中,所述取代基为卤素、氨基、硝基、羟基、...
【专利技术属性】
技术研发人员:龙亚秋,张凤华,黄少胥,
申请(专利权)人:中国科学院上海药物研究所,
类型:发明
国别省市:
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