脑啡肽酶抑制剂制造技术

本发明专利技术的一方面涉及具有式(I)的化合物：其中R1到R6、a、b和Z如本说明书中所定义，或者是其医药上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。另一方面，本发明专利技术涉及包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物的方法以及制备所述化合物的方法和中间物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术的一方面涉及具有式(I)的化合物：其中R1到R6、a、b和Z如本说明书中所定义，或者是其医药上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。另一方面，本专利技术涉及包含所述化合物的医药组合物、使用所述化合物的方法以及制备所述化合物的方法和中间物。【专利说明】脑啡肽酶抑制剂
本专利技术涉及具有脑啡肽酶抑制活性的新颖化合物。本专利技术还涉及包含所述化合物的医药组合物、制备所述化合物的方法和中间物、和使用所述化合物治疗疾病(例如高血压、心力衰竭、肺高血压和肾病)的方法。
技术介绍
脑啡肽酶(中性肽链内切酶，EC3.4.24.11) (NEP)是在包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和周围血管结构的许多器官和组织中发现的内皮膜结合的Zn2+金属肽酶。NEP降解大量内源性肽，例如脑啡肽、循环缓激肽、血管紧张素肽和利尿钠肽且使其失活，其中利尿钠肽具有数种作用，包括例如血管舒张和尿钠排泄/利尿以及抑制心脏肥大和心室纤维化。因此，NEP在血压体内平衡和心血管健康中起重要作用。NEP抑制剂，例如噻尔芬(thiorphan)、坎沙曲(candoxatril)和坎沙曲拉(candoxatrilat)已经作为潜在治疗剂加以研究。还已知抑制NEP和血管紧张素I转化酶(ACE)两者的化合物,且其包括奥马帕曲拉(omapatrilat)、吉姆帕曲拉(gempatrilat)和赛帕曲拉(sampatrilat)。这后一类化合物称为血管肽酶抑制剂，描述于罗毕尔(Robl)等人，(1999)治疗术专利专家意见(Exp.0pin.Ther.Patents) 9 (12):1665-1677 中。卡桑德(Ksander)等人，(1995)药物化学杂志(J.Med.Chem.) 38:1689-1700 描述具有下式的二羧酸二肽NEP抑制剂:【权利要求】1.一种式I化合物， 2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为H。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自-CV8烷基、-C^3亚烷基-C6_1(l芳基、-CV3亚烷基-CV9 杂芳基、_C3_7 环烷基、- ^CH3、-C1^6 亚烷基-OC (O) R10、-C1^6 亚烷基-NRnR12、-CV6亚烷基-C (O) R13、-Cch6亚烷基吗啉基、-CV6亚烷基-SO2-CV6烷基、 4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自H、-CV8烷基、-CV6亚烷基-OC(O) R10和 5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3) 2、-(CH2) 3CH3、- (CH2) 6CH3、-CH2CF3 > _ (CH2) 2CF3、-CH2CF2CH3' -CH2CF2CF3' -CH2OC (O) CH3、-CH2OC (O)CH2CH3> -CH2OC (O) (CH2) 2CH3、-CH2OC (0) OCH2CH3' -CH2OC (0) -CH -NHC (0) O-CH3 和 6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-OR21，R3为H且R21为H。7.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-OR21，R3为-CH3且R21 为 H。8.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-CH2OR21,R3为H且R21 为 H。9.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的化合物，其中R2为-CH2OR21,R3为-CH3且R21为H。10.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物，其中R4为H。11.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自-Cm烷基、-CV3亚烷基-O-C1^烷基、-CV3亚烷基-c6_1Q芳基、-Cu亚烷基-o-c6_1Q芳基、-Cu亚烷基-Cg杂芳基、-C3_7环烷基、-[(CH2)別^呢、-Cu亚烷基-OC(O)R'-Cu亚烷基-NR41R42、-Cu亚烷基-C (O) R43、-Cch6亚烷基吗啉基、-C1^6亚烷基-SO2-CV6烷基、 12.根据权利要求1到9中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自H、-Cm烷基、-CV3亚烷基-O-C11-8 烷基、-Ch 亚烷基-0-C6_1C)芳基、- 1-3CH3 和 13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3) 2、_(CH2) 3CH3、-C (CH3) 3、- (CH2) 2CF3、-CH2CF2CH3、- (CH2) 3-0-CH2CH3、- (CH2) 2-o-苯基、-(CH2) 2och3 和 14.根据权利要求1到13中任一权利要求所述的化合物，其中a为O或a为I且R5为卤基。15.根据权利要求1到14中任一权利要求所述的化合物，其中b为O或b为I且R6为卤基，或b为2且每一 R6独立地选自卤基和-CH3。16.根据权利要求1所述的化合物，其中: a为O且b为O;或a为0,b为I且R6为2'-氟、3'-氟、3'-氯或4'-氟；或 a为0,b为2且R6为2' _氣，5'-氣、或2'-甲基,5'-氣、或2' , 5' _ 二氣；或 a为I, R5为3-氯且b为O ;或 a为1，R5为3-氯，b为I且R6为3'-氯；或 a为1，R5为3-氯，b为2且R6为Y -氟，5'-氯。17.根据权利要求6所述的化合物，其中R1选自H、-C^8烷基、-CV6亚烷基-OC(O) Rltl和 18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1选自H、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3) 2、-(CH2) 3CH3、- (CH2) 6CH3、-CH2CF3 > - (CH2) 2CF3、-CH2CF2CH3' -CH2CF2CF3' -CH2OC (O) CH3、-CH2OC (O)CH2CH3> -CH2OC (O) (CH2) 2CH3、-CH2OC (0) OCH2CH3' -CH2OC (0) -CH -NHC (0) O-CH3 和 19.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为H或-Cm烷基；Z为-N-;R4为H或-(^8烷基；且a和b为O。20.根据权利要求19所述的化合物，其中R1和R4为H。21.根据权利要求8所述的化合物，其中R1为H或-Cm烷基；Z为-CH-;R4为H或-(^8烷基毋为O或a为I且R5为卤基山为0或13为1或2且1?6为卤基；且其中所述联苯基上的所述亚甲基连接基团任选地经2个-CH3基团取代。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R1为H、-CH2CH3或-(CH2)3CH3;R4为H ;a为O或a为I且R5为3_氣；b为O或b为I且R6为2' _氣、3' _氣、3' _氣或4' _氣。23.根据权利要求9所述的化合物，其中R1为H或-Cm烷基；Z为-CH-;R4为H或-(^8烷基；3为0;且13为0,或13为1且1?6为卤基。24.根据权利要求23所述的化合物，其中R1为H或-CH2CH3;R4为H或-CH2CH(CH3) 2 ;且b为O,或b为I且R6为2' _氣、3' _氣、3' _氣或4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，其中：R1选自H、‑C1‑8烷基、‑C1‑3亚烷基‑C6‑10芳基、‑C1‑3亚烷基‑C1‑9杂芳基、‑C3‑7环烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑C1‑6亚烷基‑OC(O)R10、‑C1‑6亚烷基‑NR11R12、‑C1‑6亚烷基‑C(O)R13、‑C0‑6亚烷基吗啉基、‑C1‑6亚烷基‑SO2‑C1‑6烷基、R10选自‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑C3‑7环烷基、‑O‑C3‑7环烷基、苯基、‑O‑苯基、‑NR11R12、‑CH(R15)‑NH2、‑CH(R15)‑NHC(O)O‑C1‑6烷基和‑CH(NH2)CH2COOCH3；且R11和R12独立地选自H、‑C1‑6烷基和苄基；或R11和R12合起来为‑(CH2)3‑6‑、‑C(O)‑(CH2)3‑或‑(CH2)2O(CH2)2‑；R13选自‑O‑C1‑6烷基、‑O‑苄基和‑NR11R12；且R14为‑C1‑6烷基或‑C0‑6亚烷基‑C6‑10芳基；R15为H、‑CH3、‑CH(CH3)2、苯基或苄基；R2为‑OR21或‑CH2OR21；且R3为H或‑CH3；其中R21为H、‑C(O)‑C1‑6烷基、‑C(O)‑CH(R22)‑NH2、‑C(O)‑CH(R22)‑NHC(O)O‑C1‑6烷基或‑P(O)(OR23)2；R22为H、‑CH3、‑CH(CH3)2、苯基或苄基；R23为H、‑C1‑6烷基或苯基；或R2与R1合起来形成‑OCR15R16‑或‑CH2O‑CR15R16‑，且R3选自H和‑CH3，其中R15和R16独立地选自H、‑C1‑6烷基和‑O‑C3‑7环烷基，或R15和R16合起来形成＝O；或R2与R3合起来形成‑CH2‑O‑CH2‑或‑CH2‑CH2‑；或R2和R3均为‑CH3；Z选自‑CH‑和‑N‑；R4选自H、‑C1‑8烷基、‑C1‑3亚烷基‑O‑C1‑8烷基、‑C1‑3亚烷基‑C6‑10芳基、‑C1‑3亚烷基‑O‑C6‑10芳基、‑C1‑3亚烷基‑C1‑9杂芳基、‑C3‑7环烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑C1‑6亚烷基‑OC(O)R40、‑C1‑6亚烷基‑NR41R42、‑C1‑6亚烷基‑C(O)R43、‑C0‑6亚烷基吗啉基、‑C1‑6亚烷基‑SO2‑C1‑6烷基、R40选自‑C1‑6烷基、‑O‑C1‑6烷基、‑C3‑7环烷基、‑O‑C3‑7环烷基、苯基、‑O‑苯基、‑NR41R42、‑CH(R45)‑NH2、‑CH(R45)‑NHC(O)O‑C1‑6烷基和‑CH(NH2)CH2COOCH3；且R41和R42独立地选自H、‑C1‑6烷基和苄基；或R41和R42合起来为‑(CH2)3‑6‑、‑C(O)‑(CH2)3‑或‑(CH2)2O(CH2)2‑；R43选自‑O‑C1‑6烷基、‑O‑苄基和‑NR41R42；且R44为‑C1‑6烷基或‑C0‑6亚烷基‑C6‑10芳基；R45为H、‑CH3、‑CH(CH3)2、苯基或苄基；a为0或1；R5选自卤基、‑CH3、‑CF3和‑CN；b为0或1到3的整数；每一R6独立地选自卤基、‑OH、‑CH3、‑OCH3、‑CN和‑CF3；其中R1和R4中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代；以及其中联苯基上的亚甲基连接基团任选地经1或2个‑C1‑6烷基或环丙基取代；或其医药上可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚当·休斯，埃里克·芬斯特，梅丽莎·弗勒里，罗兰·根德龙，埃德蒙·J·莫兰，
申请(专利权)人：施万制药，
类型：发明
国别省市：美国;US