一种N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的制备方法技术

一种Ｎ－２－氟乙基－２β－甲酯基－３β－（４－氯苯基）去甲基托烷的制备方法，涉及化合物Ｎ－２－氟乙基－２β－甲酯基－３β－（４－氯苯基）去甲基托烷的合成与纯化技术领域。本发明专利技术以１－溴－２－氟乙烷和２β－甲酯基－３β－（４－氯苯基）去甲基托烷为原料，在乙腈中进行合成反应，反应物经处理后，再采用柱层析技术纯化，获得化合物Ｎ－２－氟乙基－２β－甲酯基－３β－（４－氯苯基）去甲基托烷。本发明专利技术方法制备的产品ＦＥＣＮＴ为显像剂［１８］↑Ｆ－ＦＥＣＮＴ的结构测定与质量控制提供了参照品。

【技术实现步骤摘要】

一种N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的制备方法，涉及化合物N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的合成与纯化

技术介绍
18F-FECNT(全名为氟-N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷)是一种多巴胺转运蛋白(DAT)显像剂，由于它能透过完整的血脑屏障与中枢神经系统的DAT特异可逆地结合，结合的多少与分布情况反应了中枢神经系统的多巴胺系统的功能，因此被应用于对有关疾病如帕金森病的研究，还被应用于对多巴胺系统在各种情况下(如麻醉)的变化情况的研究。由于18F的半衰期为110分钟，18F-FECNT只能存放数小时，在使用时都是现场进行放射化学合成，即现做现用。因此，必须在使用前对18F-FECNT的质量进行控制，但由于制备18F-FECNT所使用的18F系用加速器生产，其化学量极其微小，因此制备的18F-FECNT的化学量也极其微小，无法直接对18F-FECNT进行红外光谱、核磁共振谱、元素分析等方面的结构分析。为了测定18F-FECNT的结构并进行质量控制，需要首先制备不含放射性的19F-FECNT(也称为FECNT)，对FECNT进行全面的结构测定后，再用FECNT与18F-FECNT进行比对分析(如利用高效液相色谱或薄层层析法)，证明两者在某些性质上的一致性(如高效液相色谱分析的保留时间或薄层层析分析的相对比移值)，从而间接确定18F-FECNT的结构。国外文献对FECNT的详细合成方法没有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(FECNT)的制备方法，本专利技术方法制备的产品FECNT为进行18F-FECNT的结构测定与质量控制提供了参照品。本专利技术的技术方案以1-溴-2-氟乙烷和2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷为原料，在乙腈中进行合成反应，反应物经处理后，再采用柱层析技术纯化，获得N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷，其反应式为 在CH3CN中加入nor-β-CClT和FCH2CH2Br，nor-β-CClT∶FCH2CH2Br的摩尔比为1∶2-5，每mmol的nor-β-CClT加0.75mL Et3N，加热到40-100C搅拌回流2-6h后，取样分析反应液中的nor-β-CClT作用完全后，减压浓缩得到浅黄色固体，经处理后得FECNT粗产品，再采用柱层析技术纯化，获得N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷。优选的合成工艺为0.28g(1.0mmol)的nor-β-CClT、0.50g(4.0mmol)的FCH2CH2Br和0.75mL Et3N加于15mL CH3CN中，加热到80℃搅拌回流4h后，取样分析反应液中的nor-β-CClT作用完全后，减压浓缩得到浅黄色固体，该固体用35mL CH2Cl2溶解，依次用20mL 0℃的5％NaOH、20mL蒸馏水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，再蒸去CH2Cl2得FECNT粗产品。FECNT粗产品纯化工艺如下按FECNT粗产品∶硅胶＝1∶50-200称取硅胶，装柱，用展开剂Et2O∶CH3OH∶Et3N体积比为100∶1-5∶1-5组成的混合液淋洗硅胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有FECNT的淋洗液合并，浓缩，得白色固体N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷。本专利技术的有益效果提供了一种制备与纯化N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(FECNT)的方法，制备的FECNT为进行18F-FECNT的结构测定与质量控制提供了参照品。具体实施例方式实施例1原料2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(nor-β-CClT)采用文献Journal ofMedicinal Chemistry 1993，36855-862方法合成；A).N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(FECNT)的合成0.28g(1.0mmol)的nor-β-CClT、0.50g(4.0mmol)的FCH2CH2Br和0.75mL Et3N加于15mL CH3CN中，加热到80℃搅拌回流4h后，取样分析反应液中的nor-β-CClT作用完全后，减压浓缩得到浅黄色固体。该固体用35mL CH2Cl2溶解，依次用20mL 0℃的5％NaOH、20mL蒸馏水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，再蒸去CH2Cl2得FECNT粗产品。B)N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(FECNT)的纯化按FECNT粗产品∶硅胶＝1∶80称取硅胶，装柱，用展开剂Et2O∶CH3OH∶Et3N体积比为100∶1.5∶1.5组成的混合液淋洗硅胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有FECNT的淋洗液合并，浓缩，得白色固体0.27g。纯度＞95％，λmax＝220nm。实施例2A).N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(FECNT)的合成0.28g(1.0mmol)的nor-β-CClT、0.25g(2.0mmol)的FCH2CH2Br和0.75mL Et3N加于15mL CH3CN中，加热到40℃搅拌回流6h后，取样分析反应液中的nor-β-CClT作用完全后，减压浓缩得到浅黄色固体。该固体用35mL CH2Cl2溶解，依次用20mL 0℃的5％NaOH、20mL蒸馏水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，再蒸去CH2Cl2得FECNT粗产品。B)N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(FECNT)的纯化按FECNT粗产品∶硅胶＝1∶200称取硅胶，装柱，用展开剂Et2O∶CH3OH∶Et3N体积比为100∶5∶5组成的混合液淋洗硅胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有FECNT的淋洗液合并，浓缩，得白色固体0.15g。纯度＞95％，λmax＝220nm。实施例3A).N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(FECNT)的合成0.28g(1.0mmol)的nor-β-CClT、0.63g(5.0mmol)的FCH2CH2Br和0.75mL Et3N加于15mL CH3CN中，加热到100℃搅拌回流2h后，取样分析反应液中的nor-β-CClT作用完全后，减压浓缩得到浅黄色固体。该固体用35mLCH2Cl2溶解，依次用20mL 0℃的5％NaOH、20mL蒸馏水洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，再蒸去CH2Cl2得FECNT粗产品。B)N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷(FECNT)的纯化按FECNT粗产品∶硅胶＝1∶50称取硅胶，装柱，用展开剂Et2O∶CH3OH∶Et3N体积比为100∶3∶3组成的混合液淋洗硅胶柱，淋洗液用薄层层析法检测，将含有FECNT的淋洗液合并，浓缩，得白色固体0.24g。纯度＞95％，λmax＝220nm。权利要求1.一种N-2-氟乙基-2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷的制备方法，其特征是以1-溴-2-氟乙烷和2β-甲酯基-3β-(4-氯苯基)去甲基托烷为原料，在乙腈本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｎ－２－氟乙基－２β－甲酯基－３β－（４－氯苯基）去甲基托烷的制备方法，其特征是以１－溴－２－氟乙烷和２β－甲酯基－３β－（４－氯苯基）去甲基托烷为原料，在乙腈中进行合成反应，反应物经处理后，再采用柱层析技术纯化，获得化合物Ｎ－２－氟乙基－２β－甲酯基－３β－（４－氯苯基）去甲基托烷，其反应式为：＊＊＊在ＣＨ↓［３］ＣＮ中加入ｎｏｒ－β－ＣＣｌＴ和ＦＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｂｒ，ｎｏｒ－β－ＣＣｌＴ∶ＦＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｂｒ的摩尔比为１∶２－５，每ｍｍｏｌ的ｎｏｒ－β－ＣＣｌＴ加０．７５ｍＬＥｔ↓［３］Ｎ，加热到４０－１００℃搅拌回流２－６ｈ后，取样分析反应液中的ｎｏｒ－β－ＣＣｌＴ作用完全后，减压浓缩得到浅黄色固体，经处理后得ＦＥＣＮＴ粗产品，再采用柱层析技术纯化，获得Ｎ－２－氟乙基－２β－甲酯基－３β－（４－氯苯基）去甲基托烷。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈正平，李晓敏，王颂佩，唐婕，杨敏，潘栋辉，徐宇平，陆春雄，蒋泉福，朱钧清，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]