作为NMDA-受体亚型阻断剂的吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（ⅠＡ）或（ⅠＢ）化合物及其药学上可接受的酸加成盐，其中Ｒ↑［１］／Ｒ↑［２］相互独立地为氢、低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５′］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ＋１］ＯＨ；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５′］相互独立地为氢或低级烷基；Ｒ↑［３］／Ｒ↑［４］相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基或羟基；Ａｒ为苯基或噻吩基；虚线是－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨＲ′－，其中Ｒ′是低级烷基或是两个氢原子，而不形成桥；且ｎ是０、１或２；但６－苯乙烯基－吡啶－２－基胺除外。本发明专利技术化合物是ＮＭＤＡ（Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸）－受体亚型的阻断剂，可用于治疗与该受体相关的疾病。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请人于2002年10月22日提交的申请号为02821424.2的专利技术专利申请“作为NMDA-受体亚型阻断剂的吡啶衍生物”的分案申请。本专利技术涉及如下通式化合物及其药学上可接受的酸加成盐 或 其中R1/R2相互独立地为氢、低级烷基、-(CH2)nNR5R5′或-(CH2)n+1OH；R5和R5′相互独立地为氢或低级烷基；R3/R4相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基或羟基；Ar为苯基或噻吩基；虚线是-CH2-CH2-、-CH2-CHR′-，其中R′是低级烷基或是两个氢原子，而不形成桥；n是0、1或2；但6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺除外。该化合物在J.Med.Chem.，1984，27，125中具体描述用作抗过敏药物，在JACS，1949，71，1186中描述用作N-取代吡啶酮的缩合反应中的中间体。本专利技术的式IA和IB化合物可具有如下亚结构 或 和 或 或 R1、R2、R3、R4和R′具有权利要求1所给含义。式I化合物和它们的盐的特征在于有价值的治疗特性。本专利技术化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体亚型的选择性阻断剂，它们在调节神经活性和塑性中具有关键性作用，这使得它们在介导CNS的发育过程以及认知和记忆的形成中起关键性作用。在急性和慢性形式的神经变性的病理条件下，NMDA受体的过度激活是引发神经细胞死亡的关键事件。NMDA受体由两个亚基家族的成员组成，即由源自不同基因的NR-1(8种不同的剪接变体)和NR-2(A至D)的成员组成。这两个亚基家族的成员在不同脑区域显示出明显不同的分布。NR-1成员与不同的NR-2亚基的异聚体组合使NMDA受体显示出不同的药物性质。NMDA NR-2B受体亚型的特异性阻断剂的可能治疗适应症包括例如由中风和脑外伤导致的神经变性的急性形式，神经变性的慢性形式如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)，与细菌或病毒感染相关的神经变性以及抑郁和慢性和急性疼痛。本专利技术的目的是式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐，式I化合物及其盐的制造，含有式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐的药物，这类药物的制造，式I化合物和它们的药学上可接受的盐在控制或预防疾病、尤其是前述类型的疾病和障碍中的用途，以及在相应药物的制造中的用途。本说明书中所用的通用术语适用下列定义，而与所述术语是否单独或联合出现无关。此处使用的术语“低级烷基”指含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。优选含有1-4个碳原子的低级烷基。术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。术语“低级烷氧基”指其中烷基部分如上所定义且该烷基经由氧原子连接的基团。术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。优选的是式IA-1化合物，例如下列化合物反式-4-甲基-6-苯乙烯基-吡啶-2-基胺、反式-2-苯乙烯基-吡啶-4-基胺或反式-C-(6-苯乙烯基-吡啶-2-基)-甲基胺。还优选式IA-2化合物，其中R′是氢，例如下列化合物2-(3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺、-甲醇、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺、2-(3，4-二氢-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺、-甲基胺、C--甲基胺、2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(5，7-二甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-6-乙基-吡啶-4-基胺、2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-6-甲基-吡啶-4-基胺或2-(7-氯-3，4-二氢-萘-2-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺。优选的式IA-2化合物还有其中R′是甲基的那些，例如下列化合物外消旋-2-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺、外消旋-2-甲基-6-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺或外消旋-5-甲基-2-(4-甲基-3，4-二氢-萘-2-基)-吡啶-4-基胺。优选的式IA-4化合物是其中R′是氢的那些，例如下列化合物2-(6，7-二氢-苯并噻吩-5-基)-吡啶-4-基胺或2-(6，7-二氢-苯并噻吩-5-基)-5-甲基-吡啶-4-基胺。优选的式IB-1化合物是例如下列化合物反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-基胺。进一步优选的式IA和IB化合物是其中R1或R2之一为氨基的那些。前述式I化合物可根据本专利技术通过如下步骤来制备a)使下式化合物 与二苯基磷酰化叠氮(diphenyl phosphoryl azide)反应，得到下式化合物 b)用式R5X化合物修饰式IA-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所给含义，R5是低级烷基且X是卤素，或者c)使下式化合物 与二苯基磷酰化叠氮反应，得到下式化合物 其中R2-R4和Ar具有如上所给含义，或者d)用式R5X化合物修饰式IB-1a化合物的氨基，得到下式化合物 其中R1、R3、R4和Ar具有如上所给含义，R5是低级烷基且X是卤素，或者e)使下式化合物 与下式化合物反应 得到下式化合物 其中R1-R4具有如上所给含义，或者f)使下式化合物 与下式化合物反应 得到下式化合物 其中R1-R4具有如上所给含义，或者需要的话，将所得的式I化合物转化成药学上可接受的盐。下面将更详细地描述式IA和IB化合物的制备根据上述方法变体以及下述方案1-3，式IA和IB化合物可通过已知方法，例如下列工序制备根据方案1和2，可按如下制备式IVA或IVB化合物向2-甲基吡啶-1-氧化物或4-甲基吡啶-1-氧化物和叔丁醇钾在丁醇中的回流溶液中，分批添加式VA的醛。将回流保持约90分钟。然后，将混合物冷却，稀释并萃取。合并有机相，并干燥和浓缩，得到式IVA或IVB化合物。然后，使所得化合物先后与硫酸二甲酯和NaCN反应。在萃取和结晶后，得到式IIIA或IIIB化合物，例如6-(2-对甲苯基乙烯基)-吡啶-2-甲腈(IIIA)或反式-6-甲基-4-苯乙烯基-吡啶-2-甲腈(IIIB)。将相应的甲腈化合物和HCl再回流3小时。蒸馏除去所有挥发物，并将残余物用H2O搅拌，过滤并干燥，得到式IIA或IIB化合物。最优选的式IA-1a或IB-1a化合物—其中R1或R2之一为氨基—可按如下制备使式IIA或IIB化合物与三乙胺、二苯基磷酰化叠氮和丁醇反应。在萃取后处理之后，将残余物用HCl回流约4小时，在进一步后处理之后，得到式IA-1a或IB-1a化合物。然后，可通过烷基化将氨基进一步修饰，得到式IA-1b或IB-1b化合物。根据方案3，按如下得到式IA-2或IB-2化合物以类似于M.Adamczyk和D.S.Watt，J.Org.Chem.，1984，49，422.6所述方式制备式IX化合物，例如3-溴-1，2-二氢-萘。然后，将该化合物溶于乙醚中，在干冰浴中冷却，并加入叔丁基锂的戊烷溶液。将该溶液搅拌约30分钟，然后加入硼酸三异丙酯。使反应混合物达到室温，并用HCl处理。15分钟后，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐：＊＊＊其中Ｒ↑［１］／Ｒ↑［２］相互独立地为氢、低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［５′］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ＋１］ＯＨ；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５ ′］相互独立地为氢或低级烷基；Ｒ↑［３］／Ｒ↑［４］相互独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素、三氟甲基或羟基；Ａｒ为苯基或噻吩基；虚线是两个氢原子，而不形成桥；且ｎ是０、１或２；但下 列化合物除外：６－苯乙烯基－吡啶－２－基胺、４－苯乙烯基－吡啶－２－基胺和６－苯乙烯基－吡啶－５－基胺。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A阿拉尼恩，B布特尔曼，MP海兹耐哈特，E皮那德，R韦勒，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]