含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物用途制造技术

本发明专利技术涉及一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物用途，属于药物化学领域。所述的含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物具有如通式Ⅰ所述的结构，所述通式Ⅰ中的５位甲基是（Ｓ）－构型或（Ｒ）－构型或（Ｒ／Ｓ）－构型。本发明专利技术提供通式（Ⅰ）所示化合物及其消旋体和各种光学异构体，各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，可水解的酯，含有通式（Ⅰ）所示化合物的药物组合物，做为活性物质在制备治疗动物和人感染性疾病特别是需氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、厌氧革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌等细菌引起的动物或人的感染性疾病药物上的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途，属于药物化学领域。
技术介绍
自1962年奈啶酸(J Med Pharm Chem 1962， 5: 1063 —1065)问世以来,经过40 多年的发展，喹诺酮类药物已发展成为仅次于头孢菌素的抗菌药物，有近20个品种 广泛应用于临床。那氟沙星(Nadifloxacin,OPC-7251)是具有三环结构的喹诺酮类 抗菌药物，它是日本Otsuka公司1983年专利技术的。那氟沙星以消旋体1993年首先在日本上市，做为外用制剂用于治疗粉剌 及其它皮肤感染疾病。那氟沙星是消旋体， 可以拆分成两个异构体即(S)-(-)-那氟沙星和(R)- (+)-那氟沙星，其主要生物活性 来源于(S)-异构体。(S)-(-)-那氟沙星的抗菌活性是(R) -(+)-那氟沙星的64-256倍， 是消旋体那氟沙星的2倍。 (S)-(-)-那氟沙星对革兰氏阴性菌、革兰氏 阳性菌、需氧菌和厌氧菌，包括耐药菌，具有高效、广谱的抗菌活性。现有专利公开了许多与(S)-(-)-那氟沙星类似结构的化合物或衍生物，例如PCT 专利公开了一系列(S)-(-)-那氟沙星的衍生物、结晶水合物、各种有 机酸及无机酸的盐。PCT专利公开了一系列具有抗MRSA活性的9-位哌啶环偕二取代的新型(s)-(-)-那氟沙星衍生物。PCT专利及其所引用的专利公开了 7-位或9-位哌啶(包括4-氨基哌啶和4-羟基哌啶)环取代的喹诺酮衍生物。PCT专利公开了 (S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐及其结晶水合物的制 备方法和用途，而(S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐四水合物(WCK771)因其稳定性较好， 易于制备已经进入I临床研究。不管是那氟沙星还是(S)-(-)-那氟沙星，其水溶解度都很小。(S)-(-)-那氟沙 星几乎不溶于水(在28'C水溶解度仅位0.06毫克/毫升)，不能注射给药，口服吸收 差，很难用于系统性感染治疗，因而限制了其做为药物的应用 。 (S)-(-)-那氟沙星精氨酸盐四水合物结晶体和 (S)-(-)-那氟沙星相比，虽然水溶性有所改善，但其1.3毫克/毫升的水溶性也不能 令人满意，而且(s)-(-)-那氟沙星精氨酸盐四水合物结晶体口服吸收效果比较差。本专利技术的第一目的在于提供一种下面通式(IV)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮化 合物的新中间体化合物通式IV中，所述的R2为H、 N02、 NH2、卤原子、CrC3烷基、d-C3烷氧基或C「(:3垸 胺基。本专利技术的第二目的在于提供一种下面通式(VII)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮 化合物的新中间体化合物通式VII中R2， R3可独立为H、 N02、 NH2、齒原子、d-CV烷基、d-C3烷氧基或d-C3 烷胺基。本专利技术的第三目的在于提供一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法。
技术实现思路
本专利技术的第四目的在于提供另一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法。 本专利技术的第五目的在于提供含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物在制备治疗感染性疾病 药物方面的用途。上述含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物具有如下通式I所述的结构<formula>formula see original document page 6</formula>(I )其中R,为H、可脱去的或可被水解的保护基团或通式(II )所示的苄基，以及可被取代 的苄基；<formula>formula see original document page 6</formula>(n )R2为H、 N02、 NH2、卤原子、CrC3烷基、d"C3烷氧基或CrC3烷胺基。 上述通式I中的5位甲基可以是(S) —构型或(R) —构型或(R/S) —构型。 通式I所示的喹诺酮类化合物包括消旋体、各种光学异构体、各种化合物晶型、 药学上可接受的盐、药学上可接受的水合物或溶剂化物、可水解的酯。 所述的药学上可接受的盐可以是无机盐或有机盐。上述"垸基"为饱和、不饱和、取代、非取代的直链或支链垸烃链。除非特别限定， 可以是以下基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 异戊基、新戊基、叔戊基、l-甲基丁基、2-甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基 丁基、2，3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙 基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-l-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。上述这些基团中，优选甲基、乙基丙基、异丙基、丁基等碳原子数为l-4个的烷 基；更优选的是甲基、乙基和丙基；最优选为甲基或乙基。所述的"可被取代的垸基"、"可被取代的苄基"分别表示可任意地被卤原子、垸基、烷氧基、酰氧基、-0H、 -NH2、 -N02、 -NHAc基团取代的"烷基"或"节基"。所述的"药学上可接受的盐"可以是与碱形成的盐，如与钠、钾、钙等无机碱形成 的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基 酸形成的盐。本专利技术优选化合物为(S)-(-)-9-氟-8--5-甲基-1-氧 -1H， 5H-苯并喹嗪-2-羧酸(化合物7)，其为具有光学纯度的化合物，结构式为本专利技术另一优选化合物为9-氟-8--5-甲基-l-氧-lH， 5H-苯并喹嗪-2-羧酸(化合物10),其为外消旋体化合物，结构式为本专利技术的第一目的在于提供一种下面通式(IV)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮化 合物的新中间体化合物通式IV中，所述的R2为H、 N02、 NH2、卤原子、d-C3烷基、d-C3烷氧基或d-C3烷 胺基。本专利技术提供的优选的式(IV)化合物中，R2为H，即(S)-(-)-9-氟-8--5-甲基-1-氧-lH，5H-苯并喹嗪-2-羧酸(化合物6);<formula>formula see original document page 7</formula>和9-氟-8--5-甲基-1-氧-1H， 5H-苯并喹嗪 -2-羧酸(化合物9)。本专利技术的第二目的在于提供一种下面通式(VII)的制备含磷酸酯基的氟喹诺酮 化合物的新中间体化合物通式VII中R2， R3可独立为H、 N02、 NH2、卤原子、d-〔3烷基、C「C3烷氧基或d-G 烷胺基。本专利技术提供的优选的式(VII)化合物中，R2， R3为H，即(S)-(-)-9-氟-8--5-甲基-1-氧-1H， 5H-苯并喹嗪-2-羧酸苄酯(化合物 7a)。为实现本专利技术的第三目的，本专利技术所述制备方法包括以下步骤A、 将1-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶溶解在极性非质子溶剂中，加入碱，于-40 50'C下， 滴加二苄氧磷酰氯或其衍生物化合物(通式III所示)，反应0.5 48小时，反应 液经洗漆、干燥、过滤、浓縮、柱层析，得到1 _ (叔丁氧羰基)_ 4 -哌啶基二节 基磷酸酯(化合物3);B、 将化合物3溶解在极性非质子溶剂中，在-3(TC至溶剂回流温度之间的范围内加酸 进行反应，直至原料消失(脱掉叔丁氧羰基保护基)，然后减压浓縮，回收溶剂，将 残留物用碱中和，水相用有机溶剂萃取，有机溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物在制备治疗感染性疾病药物方面的用途，所述含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物具有如下通式Ⅰ所述的结构：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］为Ｈ、可脱去或水解的保护基团或通式（Ⅱ）所示的苄基，以及可被取代的苄基 ；＊＊＊（Ⅱ）Ｒ↓［２］为Ｈ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、卤原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷胺基；上述通式Ⅰ中的５位甲基可以是（Ｓ）－构型或（Ｒ）－构型或（ Ｒ／Ｓ）－构型。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：易维银，陈义朗，
申请(专利权)人：上海阳帆医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]