硝基咪唑类化合物中间体及其盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硝基咪唑类化合物中间体及其盐的制备方法。所述方法包括步骤：(1)将结构如式1所示的化合物与结构如式2所示的化合物混合，得到结构如式A所示的化合物；(2)式A化合物经酯还原制得式B化合物；(3)使式B化合物下经环合反应得到结构如式C所示的化合物；(4)结构如式C所示的化合物脱去氨基保护基，得到结构如式D所示的化合物；和(5)结构如式D所示的化合物与酸形成结构如式E所述的化合物。

【技术实现步骤摘要】
硝基咪唑类化合物中间体及其盐的制备方法
本专利技术涉及化合物中间体及其制备方法。尤其涉及硝基咪唑类化合物中间体2-硝基-6,7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺及其盐的制备方法。
技术介绍
结核病是患病率及死亡率最高的感染性疾病之一，更为棘手的是HIV和结核病双重感染，多重耐药(MDR-TB)和广谱耐药结核病(XDR-TB)的出现，使得结核病的防治形势变得非常严峻(Nature,2011,469,483-490.)。硝基咪唑类化合物已经成为一类重要的新型抗结核药物，其中日本大冢制药研制的Delamanid(OPC-67683)已经上市，抗结核联盟研制的PA-824处于临床3期(ExpertOpin.Invest.Drugs,2016,25,183-193.)。以Delamanid和PA-824为基础的所进行的结构改造，出现的一系列化合物一般由2-硝基-6，7-二氢-5H咪唑[2,1-b]并[1,3]恶嗪-6-胺结构如式D所示的化合物)及其盐衍生而来。目前合成这些中间体的方法只有文献US6087358和J.Med.Chem.2009,52,1329–1344中提及，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式A化合物：

【技术特征摘要】
1.一种式A化合物：其中：X是卤素或-NO2；R1是C1-C10烷基或芳基；R2是氨基保护基。2.一种式B化合物：其中：X是卤素或-NO2；R2是氨基保护基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中：X是氟、氯、溴或碘；优选溴；R2是叔丁氧羰基或苄氧羰基。4.如权利要求1所述的化合物，其中：R1是甲基、乙基或苄基。5.一种式A化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将结构如式1所示的化合物与结构如式2所示的化合物混合，得到结构如式A所示的化合物；其中的X、R1和R2的定义如权利要求1-4任一项所述。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使溶解于极性非质子性溶剂中的结构如式2所示的化合物与结构如式1所示的化合物在碱存在下反应得到结构如式A所示的化合物；所述极性非质子性溶剂选自下述的一种或两种以上：丙酮、甲基丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚；优选丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述的碱选自下述的一种或两种以上：碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-氨基吡啶；优选二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸钾或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述反应的温度为0-150℃。7.一种结构如式D所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：使如权利要求2或3所述的式B化合物经环合反应得到结构如式C所示的化合物后脱去氨基保护基，得到结构如式D所示的...

【专利技术属性】
技术研发人员：樊后兴，吕辉，王天才，李纬，
申请(专利权)人：上海阳帆医药科技有限公司，南京长澳医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31