制备氟甲基２，２，２－三氟－１－（三氟甲基）乙基醚的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备氟甲基２，２，２－三氟－１－（三氟甲基）乙基醚（七氟醚）的方法，其包括由下述反应组成的步骤：使六氟异丙醇与选自多聚甲醛或１，３，５－三氧杂环己烷的甲醛等价物，选自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯和亚硫酰氯的氯化剂，和选自浓或发烟硫酸的强酸反应，形成中间体ｓｅｖｏｃｈｌｏｒａｎｅ，其在第二步骤中被转化为七氟醚，所述第二步骤包括使ｓｅｖｏｃｈｌｏｒａｎｅ与碱金属氟化物，或直链或支链四－烷基季铵氟化物在亚－化学计量量的碱金属碘化物，或氟化直或支烷基链四－烷基季铵盐的存在下反应，所述反应优选在溶剂中进行。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚的方法，2，2-三氟-l-(三氟甲基)乙基醚的方法
本专利技术涉及吸入型麻醉剂领域。更具体地，本专利技术涉及一种制备 七氟醚(sevoflurane)的方法和制备用于制备七氟醚的中间体的方法。七氟醚的化学名称为氟甲基2，2，2-(三氟-l-三氟甲基)乙基醚，其已 经被研制用作吸入型麻醉剂。第一个描述七氟醚的制备的参考文献是英国专利GB 1,250,928， 其描述了 1，3-多卣代-2-丙基醚的合成及其用作麻醉剂的用途。所用的 方法包括用氯气和光照射对1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基甲基醚进行自由基 氯化，从而制备中间体sevochlorane。该自由基氯化得到非常低的产 率，在所述方法结束时所得七氟醚的实际产率大约为理论值的30%。 七氟醚是通过sevochlorane与氟化钾在四氢漆吟二氧化物(商业上已 知为环丁砜)中通过加热进行反应而获得的。优选的制备七氟醚的大部分商业方法都依赖于以六氟异丙醇 (HFIP)为原料。文献中描述了不涉及中间体的直接由六氟异丙醇获得七氟醚的方 法。例如，US专利4，250，334和4，469，898中描述的合成七氟醚的方法 就是这种情况。US专利4，250，334中描述了 一种合成七氟醚的方法，其包括六氟 异丙醇与氬氟酸、多聚甲醛(paraformaldehyde)和脱水剂的混合物的 反应。虽然其是"一锅"法，但是在七氟醚的制备及随后的蒸馏过程中， 大量的六氟异丙醇与产物一起被蒸馏出来，导致损失大量的该试剂， 而且其也是一种杂质，在后面的纯化步骤中对其进行的脱除也是很重 要的并且也是难以完成的。除了该不利性之外，形成的副产物也增加， 只有在通过分馏而进行各个纯化步骤之后才能获得适当纯度的终产 特。US专利4,469,898中描述了在特殊的装置中由六氟异丙醇、氢氟酸和干燥剂合成七氟醚，其中对未消耗的六氟异丙醇进行循环。使用 诸如硫酸、磷酸、三氟甲磺酸等的各种干燥剂。报道的该方法的产率 很低，分离的产物表现出很低的纯度。尤其有用的制备七氟醚的方法是首先制备中间体sevochlorane ， 之后通过卣素交换反应进行氟化的那些方法。US专利6，100，434中描述了通过制备sevochlorane并且随后在高 分子量溶剂中用氟化钾氟化该中间体来合成七氟醚。由六氟异丙醇、 三氯化铝和1，3，5-三氧杂环己烷制备sevochlorane。反应介质中的过量 的三氯化铝主要导致形成2，2，-[亚甲基双(氧基)双-(1，1，1，3，3，3-六氟丙 烷)-下文中命名为Pl。通过加入6N的HC1溶液分解羟基二氯铝酸 盐凝胶来中断反应。作者指出分离后的产物含有95%的sevochlorane, <5%的Pl和<1%的更高分子量的聚缩醛。所述粗产率为87%。其中 该方法的不利性在于必须处理大量的三氯化铝，而三氯化铝是一种高 度吸湿的固体，其与大气中的湿气或者与存在的残余水的反应往往是 剧烈的。该试剂容易与水反应导致形成酸性气体而使其含量降低，这 大大损害了反应的产率和分离出的产物的纯度。加入6N的盐酸来中 断反应也是所述方法的一个另外的不利性，其使反应温度剧烈升高， 导致部分产物由于分解、挥发和聚合而损失掉。最后，该反应产生一 种含有羟基铝酸盐的水相作为残余物，其需要焚烧处理，从而产生额 外的成本。.US专利6,245,949中描述了通过使六氟异丙醇与二甲氧基甲烷反 应并使所得的产物与三氯化铝和氟化钾反应来合成七氟醚。其同样也 具有处理三氯化铝的不利性，所述三氯化铝具有吸湿性，而且在湿气 存在下容易失活。所述方法的产率非常低，作者声称为50%。US专利6,271,422中描述了通过脱羧商化而由醇的氟甲基化合成 七氟醚。以此方式，使六氟异丙醇a-溴代乙酸乙酯反应，以66%的产 率提供a-(六氟异丙氧基)乙酸。使用致癌物质苯作为溶剂，使该中间 体与高毒性的四乙酸铅反应。在该反应序列中，通过蒸馏不能分离的 均相的苯/sevochlorane溶液与氟化卸反应，在该方法结束时以28%的低产率提供七氟醚。US专利5，886，239中描述了通过使sevochlorane与由位阻叔胺例 如二异丙基乙基胺和氢氟酸之间反应而获得的盐进行反应来合成七氟 醚。描述的方法是不完全的，并且导致低纯度的七氟醚，其需要通过 分馏来进行各个纯化步骤，以获得临床使用中所必须的纯度水平，这 就大大降低了专利技术者所称的产率。还有各种其它参考文献，其中描述了使用非常规试剂，或者通过 由于复杂或产率低而导致不能工业化的方法来合成七氟醚。涉及到六氟异丙醇反应形成中间体sevochlorane的方法是特别有 益的，因为通过文献中充分描述的步骤就能容易地将该中间体转化为 七氟醚。釆用迄今为止所描述的方法时，由于反应不完全、产率低，或者 需要使用难以处理且高毒性的试剂，或者所得的产物含有难以分离的 杂质，因此使sevochlorane的生产存在问题。对于sevochlorane至七氟醚的转化而言，通常将氟化钾(KF)用在 囟素交换反应中。由于发生了消去、水解和副产物聚合的平行反应， 该反应得到低的七氟醚产率。在涉及到通过sevochlorane与氟化钾(KF)的反应来合成七氟醚的 许多方法中，每当量sevochlorane使用2.5-7.0当量的氟化钾(KF)， 并且将反应介质加热超过3小时。该过量的氟化钾(KF)是形成氟甲基 2，2-二氟-1-(三氟甲基)乙烯基醚(化合物A)的原因，已经显示其对大鼠 的肾脏有害并且应该控制其在终产物中的存在。长时间加热导致反应 介质中存在的sevochlorane发生分解，生成HFIP和氟化的缩醛，使 产率降低并且难以分离得到纯度高于99.97%的产物。当按照专利WO2006/055748中的描述在作为溶剂和相转移催化 剂的水的存在下进行反应时，在sevochlorane至七氟醚的转化中每摩 尔当量的sevochlorane可以使用1-2当量的KF，但是，更大浓度的 KF对于获得更好的产率和尽量少地形成sevochlorane的水解产物很 重要。该专利申请的目的是一种在水中将sevochlorane转化为七氟醚的方法，从而有少于5。/。的原料sevochlorane发生水解。这样，则需要一种由六氟异丙醇制备七氟醚的方法，其中高纯度 和高产率地形成中间体sevochlorane,并且通过卣素交换反应将 sevochlorane高效转化为七氟醚，所述卣素交换反应按照以高产率和 纯度获得所得产物的方式进行。本专利技术描述一种制备七氟醚的新方法，其带来高产率，制得高纯 度的产物，而且在第一步骤中提供了在大气湿气存在下仍然有效的额 外的优越性，同时不会损害反应产率。除了这些考虑之外，本专利技术中 描述的方法使用容易处理和运输的试剂，而且产生的残渣很容易处理。根据本专利技术的一个实施方案，制备氟曱基2，2，2-三氟-l-(三氟甲基) 乙基醚(七氟醚)的方法包括下列步骤六氟异丙醇(HFIP)与下述物质的氯甲基化反应甲醛等价物，例 如但不限于多聚曱醛(聚合的甲醛(CH20)n)或1，3，5-三氧杂环己烷(甲 醛的环状三聚体)；氯化剂，例如但不限于草酰氯、三氯化磷、五氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备氟甲基２，２，２－三氟－１－（三氟甲基）乙基醚（七氟醚）的方法，其特征在于执行下列步骤：　　使六氟异丙醇与下列物质反应：甲醛等价物；选自草酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、磺酰氯和亚硫酰氯的氯化剂；和选自浓或发烟硫酸的强酸，以形成中间体ｓｅｖｏｃｈｌｏｒａｎｅ；　　使ｓｅｖｏｃｈｌｏｒａｎｅ与碱金属氟化物，或直链或支链四－烷基季铵氟化物在亚－化学计量量的碱金属碘化物或直链或支链四－烷基季铵碘化物的存在下反应，以形成七氟醚。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：O帕切克，AC泰克瑟拉，EL利玛，MA伯克尔曼，
申请(专利权)人：克里斯泰利亚化学药物产品有限公司，
类型：发明
国别省市：BR[巴西]