含有脱乙酰壳多糖粉末的固体制剂及其生产工艺制造技术

一种能控制药物在大肠中的溶出并能特异性地在大肠中释放该药物的、含有脱乙酰壳多糖粉末的肠道释放固体制剂，是通过相继用（１）一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物和（２）一种肠溶聚合物给一种含有该药物的固体材料包衣而得到的；以及一种能在胃中部分地释放药物并在通过小肠之后在大肠中以加速度崩解从而释放药物的、含有脱乙酰壳多糖粉末的固体制剂，是通过用一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物给一种含有该药物的固体材料包衣而得到的。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种结肠投递型固体制剂，更具体地说，一种旨在当经口给药时通过胃或小肠不崩解但在大肠中崩解并释放出一种药剂的、含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂，而且进一步涉及一种旨在在胃中部分崩解并释放出一部分药剂、在小肠中不崩解而释放该药剂、并在通过小肠之后在大肠中以加速度崩解从而在大肠中释放该制剂中的其余药剂的、含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂。
技术介绍
脱乙酰壳多糖(chitosan)是一种天然聚合物，是通过使一种多糖甲壳质在一种浓碱性溶液中进行N-脱乙酰化而得到的，所述甲壳质(chitin)富含于甲壳动物或昆虫的外骨骼中，而且甲壳质本身已被用来作为一种结肠投递物质，因为它专一地由大肠杆菌(Escherichia coli)崩解。迄今为止已经知道若干种含有脱乙酰壳多糖的医药组合物，它们能专一地在大肠中释放出药剂。例如，JP-A-4-69333公开了一种结肠投递型固体制剂，该制剂是通过给一种固体药剂相继包衣一个脱乙酰壳多糖层和一个含有羟丙基·甲基纤维素乙酸酯·琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素六氢邻苯二甲酸酯作为主料的肠溶包衣层而得到的。JP-A-7-2701公开了一种医药组合物，包含一种微米化纤维素和一种脱乙酰化度为40～60％(摩尔)的水溶性脱乙酰壳多糖，后者与该微米化纤维素的数量之比为20～200％(重量)，该组合物能通过小肠并在大肠中崩解，还公开了该组合物的生产工艺。由于脱乙酰壳多糖通常只是在酸性水溶液中可溶但在有机溶剂中几乎不可溶，因而，为了在一种结肠投递型固体制剂的制备工艺中用它给裸露固体制剂包衣，有必要把脱乙酰壳多糖溶解在一种酸性水溶液中。然而，在包衣步骤之后完全脱除脱乙酰壳多糖酸性水溶液中所含的酸是非常困难的，而且让该酸留在脱乙酰壳多糖包衣膜中不会有任何帮助，它会引起一些问题例如该脱乙酰壳多糖包衣膜的耐水性降低以及酸对该药剂本身的有害影响。为了克服这些不足，以上提到的JP-A-4-69333建议先在该脱乙酰壳多糖层内侧形成一个肠溶包衣层，但这种方法需要多一个包衣步骤，因而它不是所希望的。此外，在以上所述的JP-7-2701中，由于在脱乙酰壳多糖溶解时使用的酸而引起的各种有害结果是通过使用一种脱乙酰化度为40～60％的水溶性脱乙酰壳多糖来避免的。然而，当使用这样一种水溶性脱乙酰壳多糖时，难以控制药剂在大肠中的释放，但如以下所述的本专利技术固体制剂会使其成为可能。专利技术公开本专利技术者锐意研究了一种能以更简单方法控制药剂释放的结肠投递型固体制剂，而且已经发现一种含有脱乙酰壳多糖粉末的固体制剂，该制剂能专一地在大肠中释放药剂而且能控制该药剂在大肠中的释放，它是通过给一种含有药剂的固体材料相继包覆(1)一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物，和(2)一种肠溶聚合物而得到的。进而，他们也已经发现一种含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂，该制剂能在胃中部分地崩解并释放出该药剂的一部分，并在通过小肠之后在大肠中以加速度崩解，从而释放出其余药剂，该制剂是通过给一种含有药剂的固体材料只包覆一种有脱乙酰壳多糖分散于其中的水不可溶聚合物得到的。本专利技术提供一种含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂，是通过给一种含有药剂的固体材料相继包覆(1)一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物，和(2)一种肠溶聚合物而得到的；一种含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂的生产工艺，包含给一种含有药剂的固体材料包覆一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶包衣聚合物，和进一步给所得到产物包覆一种肠溶聚合物；和进一步提供一种以上所述含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂生产用缓释固体制剂，更具体地说，通过给一种含有药剂的固体材料包覆一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物而得到的一种含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂；及其一种生产工艺。附图简要说明附图说明图1显示实施例1的结肠投递型小丸制剂在使用日本药典第一流体和日本药典第二流体的桨式搅拌法溶解试验中的药剂溶解百分率与时间之间的关系。图2显示实施例2的结肠投递型胶囊制剂在使用日本药典第一流体和日本药典第二流体的类似溶解试验中的药剂溶解百分率与时间之间的关系。图3显示当运用于实施例3a～3c的胶囊制剂时，在使用日本药典第二流体的类似溶解试验中，药剂溶解百分率与时间之间的关系，其中该脱乙酰壳多糖粉末在有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物包衣膜中的添加比分别改变为1倍、1/2倍和1/4倍。图4显示当运用于实施例3a(水不可溶物质乙基纤维素)和实施例4a(水不可溶物质EudragitRS)的使用不同种类水不可溶物质的胶囊制剂时，在使用日本药典第二流体的类似溶解试验中，药剂溶解百分率与时间之间的关系。图5显示当运用于实施例4a和实施例4b的胶囊制剂时，在使用日本药典第二流体的类似溶解试验中，药剂溶解百分率与时间之间的关系，其中，有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶包衣膜的包衣量是改变的。图6显示当运用于实施例5a和实施例5b的胶囊制剂时，在使用日本药典第二流体的类似溶解试验中，药剂溶解百分率与时间之间的关系，其中，分散于水不可溶包衣薄膜中的脱乙酰壳多糖粉末有分别为100目(100M)或60目(60M)的不同微粒直径。图7显示实施例6的缓释小丸制剂在使用日本药典第一流体、日本药典第二流体和pH 4.0的溶液的类似溶解试验中药剂的溶解百分率与时间之间的关系。图8显示当实施例6的缓释小丸制剂对大鼠给药时药剂的血浆浓度-时间曲线。图9显示实施例7的结肠投递型小丸制剂在使用日本药典第一流体、日本药典第二流体和pH 4.0的溶液的类似溶解试验中药剂的溶解百分率与时间之间的关系。图10显示当实施例7的结肠投递型小丸制剂对大鼠给药时药剂的血浆浓度-时间曲线。图11A显示含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂的基本结构，而图11B显示含有脱乙酰壳多糖粉末的缓释固体制剂的基本结构。专利技术最佳实施方案“含有药剂的固体材料”系指一种药剂或一种药剂与一种医药赋形剂的一种混合物，可以呈粉末、颗粒、小丸、胶囊、或可以有包衣的片剂的形式，且较好呈小丸、胶囊或片剂的形式。医药赋形剂可以包括医药制剂的惯常成分，例如填充剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、滑动剂等，这些是通常在医药领域中使用的。本专利技术中使用的脱乙酰壳多糖是通过甲壳素脱乙酰化得到的，是一种经由β(1-4)键结合到N-乙酰基-D-葡糖胺上的直链多糖，而且存在于蟹或虾的壳中、昆虫的外皮中、软体动物例如乌贼和有壳水生动物的器官中，或真菌(例如蘑菇)的细胞壁中，而且它通常是一种脱乙酰化到约60％或以上的程度、例如到约60％～约100％的程度者。商业可得的食品用或药用脱乙酰壳多糖均可用于本专利技术制剂中，但较好的脱乙酰壳多糖是一种脱乙酰化到约75％～约98％的程度者。形成水不可溶包衣膜的水不可溶聚合物(以下偶尔简称为“水不可溶物质”)可以是这个领域中通常使用的任何一种(参照《医药赋形剂概览》(日语版)，1992年11月25日出版，Yakuji Jiho公司，医药剂型的水基聚合物包衣，《药物和医药科学》卷36 p.161-167(1989))，例如水不可溶丙烯酸酯共聚物，如丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸-三甲铵基乙酯共聚物(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂，该制剂是通过相继用（１）一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物和（２）一种肠溶聚合物对一种含有药剂的固体材料进行包衣而生产的。

【技术特征摘要】
JP 1999-8-9 224777/991.一种含有脱乙酰壳多糖粉末的结肠投递型固体制剂，该制剂是通过相继用(1)一种有脱乙酰壳多糖粉末分散于其中的水不可溶聚合物和(2)一种肠溶聚合物对一种含有药剂的固体材料进行包衣而生产的。2.按照权利要求1的固体制剂，其中，该水不可溶聚合物选自由下列组成的一组乙基纤维素，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯共聚物，和甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸乙酯共聚物。3.按照权利要求1或2的固体制剂，其中，该肠溶聚合物选自由下列组成的一组羟丙基·甲基纤维素乙酸酯·琥珀酸酯，羟丙基·甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。4.按照权利要求1～3中任何一项的固体制剂，其中，脱乙酰壳多糖粉末与水不可溶聚合物的重量比在约1∶10～约10∶1的范围内。5.按照权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：下野法人，森正昭，东丰，
申请(专利权)人：大日本制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]