含有氨氯地平马来酸盐的药物组合物制造技术

提供了氨氯地平马来酸盐药物组合物，当在ｐＨ为５．５－７的范围内配制时它有很好的稳定性（在２０ｗｔ％的浆液中测得）。用平均粒径大于２０微米，优选大于１００微米的氨氯地平马来酸盐颗粒制造药物组合物也有助于此稳定性。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含氨氯地平马来酸盐的药物组合物及其制备工艺。钙通道阻滞剂在治疗各种心脏疾病(主要是心绞痛和高血压)方面有用。专利EP 089 167及其相应的US 4,572,909揭示了一组作为有效钙通道阻滞剂的取代的二氢吡啶取代衍生物。这些专利中认为优选的化合物之一是2--4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氢吡啶。此化合物即现已众所周知的氨氯地平，其结构式如下 EP 089 167中实施例的8，11，12及22显示了以马来酸盐形式出现的氨氯地平的合成。在一系列适宜的酸加成盐中，马来酸盐被认为是最理想的一种酸加成盐。随后，EP 244 944及其相应的US 4,879,303发布了制备氨氯地平的苯磺酸盐的路径。苯磺酸盐被认为与已知的盐类相比具有某些优势，包括良好的配方特性。确实，氨氯地平苯磺酸盐，而非氨氯地平马来酸盐，已由辉瑞(Pfizer)开发成为商业处方药物，并在美国以商品名NORVASC销售。美国FDA收载的一篇NOVACS(氨氯地平苯磺酸盐)新药申请(NDA)的综述中显示，在开发过程中发生了从原来的氨氯地平马来酸盐变成氨氯地平苯磺酸盐的转向。转向的原因显然是由于压片和稳定性方面的问题。然而有关稳定性和压片方面的确切资料未在从FDA可获取的信息中公开发表。有趣的是，NDA临床研究包括了马来酸盐的形式和苯磺酸盐的形式，两种的盐类在疗效上是相当的(生物等效)。但在这些研究中马利用总是以胶囊或溶液剂型被使用，而不是片剂剂型。本专利技术涉及稳定的氨氯地平马来酸盐药物组合物的发现。本专利技术的第一个方面涉及一种药物组合物，其含有有效量的氨氯地平马来酸盐以及至少一种制药中可接受的赋形剂，组合物的pH在5.5-7.0范围内。组合物以固体剂型(比如片剂或胶囊剂)为较好。本专利技术还涉及制备这样的组合物的方法，以及将所述组合物运用于治疗或预防心绞痛或高血压。本专利技术的另一方面涉及一种工艺，它包括将平均粒径至少20微米的氨氯地平马来酸盐固体颗粒与一种或多种制药上可接受的赋形剂混合而形成混合物。混合物以pH在5.5-7.0为较理想。所述混合物可被压制成片或灌充入胶囊而成为固体剂型。稳定性是药物组合物的一个重要方面。本专利技术系基于这样一个发现，即以往工艺中伴随的氨氯地平马来酸盐的稳定性问题可以通过控制组合物pH在约5.5-7.0范围内得以克服，pH在6.0-7.0范围则更好。在此范围内发生降解反应的可能被降至最小。特别是在此pH范围里以下所示降解产物(在此被称为氨氯地平天冬氨酸)的形成被减少或被避免了。氨氯地平天冬氨酸 氨氯地平天冬氨酸系通过发生在氨氯地平和马来酸之间的Michael加成反应而生成。由于在氨氯地平马来酸盐分子中氨氯地平和马来酸相互紧密接触，随着时间推移加成反应发生的机会将上升，于是引发了稳定性问题。通过控制pH，加成反应被大大减缓或被完全避免。现已发现高于7.0的pH有加剧氨氯地平马来酸盐降解为氨氯地平天冬氨酸的倾向。在低于pH5.5时，其他降解反应有被加剧的趋势，包括有着以下结构的氨氯地平的吡啶类似物“氨氯-吡啶” 本专利技术的稳定化的组合物较理想的pH在约6.0到7.0范围内，更典型的是介于约6.1或6.2到6.8。对于固体组合物pH的测定，正如精通此类工艺的人员对固体组合物pH的了解，它是通过使物料与水(去离子水)生成浆液再测定所述浆液的pH来实现的。组合物在浆液中的浓度是20wt％。pH以任何标准技术进行测定。本专利技术的药物组合物含有有效药物剂量的氨氯地平马来酸盐以及至少一种制药上可接受的赋形剂。较理想的组合物稳定性是在控制房间环境在40℃/75％RH(相对湿度)条件下三个月以后，更理想的是在六个月以后，显示氨氯地平量降低(或者相应的杂质含量的升高)少于10wt％，更好是少于5wt％，再好是少于1wt％。另外，本专利技术的氨氯地平马来酸盐药物组合物较好地显示了相当于或超越于氨氯地平苯磺酸盐组合物的储存稳定性。例如，储存中由于降解反应，氨氯地平量的减少相当于(±10％)或少于氨氯地平苯磺酸盐组合物中氨氯地平的减少，在商品化产品中尤其如此。氨氯地平马来酸盐的形式没有特别限制，可包括无水物、溶剂化物、水合物和部分水合物以及结晶物和无定形物。此外，氨氯地平与马来酸之间的比例可有变化，主要包括更通用的及以往工艺中的1∶1的比例，也可以是新发现的2∶1的比例，后者在美国公共临时专利申请(commonly-owned co-pending US patentapplication)第09/809,356(2001年3月16日)中有描述，题为“氨氯地平半马来酸盐”，其全部内容在本文中被引为参考。氨氯地平的量没有特别限制，可包括任何具有药效的量。特别是，通过对有需要的病人给予有效的剂量，氨氯地平马来酸盐可被用于治疗或预防高血压或心绞痛。心绞痛的类型在此没有特别限制，主要包括慢性稳定型心绞痛和血管痉挛性心绞痛(Prinzmetal’s angina)。所述化合物可以任何适当的途经给药，包括口服和非肠道给药，取决于剂型。拟接受治疗的“患者”包括人和动物，特别是指人和哺乳类动物。一般，一个单位剂量的氨氯地平马来酸盐的有效含量在1-100mg范围之间，更典型的是1-25mg，更理想的是约1、1.25、2.5、5或10mg(以游离碱表示)。氨氯地平马来酸盐可通过以往工艺中建立的任何已知技术来制取，包括那些在上述专利EP 089 167和US 4,572,909中描述的工艺。理想中的氨氯地平马来酸盐活性组分具有良好的纯度。例如，可在合成过程中生成的象氨氯地平天冬氨酸、氨氯-吡啶等这类杂质的含量要受到限制，以少于2wt％较好，尽管本专利并未要求这样的纯度。一种制备基本不含氨氯地平天冬氨酸的氨氯地平马来酸盐的有效方法在美国公共临时专利申请(commonly-owned co-pending US patent application)第09/809,343(2001年3月16日)中有描述，其标题为“氨氯地平马来酸盐的制备工艺”，其全部内容在本文中被引为参考。类似地，一种制备氨氯地平游离碱的有效方法在美国公共临时专利申请(commonly-owned co-pending US patentapplication)第09/809,351(2001年3月16日)中有描述，其标题为“氨氯地平、氨氯地平衍生物和前体的制备工艺”，其全部内容在本文中被引为参考。本专利技术的药物组合物中还有至少一种赋形剂。此处“赋形剂”指的是任何制药中可接受的组合物里的非活性组分。正如为人们熟知，赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、pH调节剂等。赋形剂的选择取决于最终剂型所期望的物理性质，如，获取具期望硬度和脆度的片剂、快速崩解并易于吞服，等等。药物被服用后所期望的活性物质从组合物中释放的速率也在赋形剂选择上起着重要的作用。理想的释放速率应与商品化氨氯地平苯磺酸盐的相当。本专利技术中使用的适宜的赋形剂包括—稀释剂如磷酸氢钙、乳糖、甘露醇等。—粘合剂如微晶纤维素或改性纤维素、聚维酮等。—崩解剂如乙醇酸淀粉钠、交联聚维酮等。—润滑剂如硬酯酸镁、硬脂酰富马酸钠、滑石粉—着色剂、遮味剂等。组合物pH可通过选择适当的赋形剂加以控制和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有有效量的氨氯地平马来酸盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其特征在于，所述组合物的ｐＨ在５．５－７．０的范围内。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM莱蒙斯，F范达伦，A范德海登，
申请(专利权)人：辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]