本发明专利技术涉及一种氨氯地平晶体、其与贝那普利的药用组合物及其制备方法，所述氨氯地平晶体为马来酸氨氯地平水合物晶体，其分子式为C20H25Cl2N2O5·C4H4O4·1.5H2O。以重量份计，所述药用组合物包括：氨氯地平晶体2.5～10份、贝那普利10～20份、可压性淀粉5～50份、微晶纤维素20～60份、低取代羟丙基纤维素15～40、羧甲基淀粉钠1～8份、硬脂酸镁1～3份。该药用组合物中氨氯地平起效较快并且平稳，并能在24小时内平稳释放药效，该药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及到。
技术介绍
贝那普利，中文别名(38)-3-{氨基}-2，3， 4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮卓-1-乙酸，英文名称=Benaz印ril，分子式=C24H28N2O5，分子量424. 49，结构式如下贝那普利是一个前体药物，贝那普利在肝内水解为贝那普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂。贝那普利通过抑制血管紧张素转换酶，从而阻止无活性的血管紧张素I转换为血管紧张素II，使血管紧张素II生成减少，发挥降压作用。贝那普利还可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素的释放。还能阻断血管紧张素1-7降解，使其水平增加，从而通过加强刺激血管紧张素1-7受体，进一步起到扩张及抗增生作用。发挥降压和靶器官保护作用。贝那普利在抑制ACE的同时抑制激肽酶II，使循环组织中缓激肽蓄积，可增加对血管的作用。氨氯地平，中文别名6_甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)_1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名称Amlodipine，分子式C2tlH25ClN2O5,分子量408. 88，结构式如下氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)，能阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的Ca2+经细胞膜钙通道进入细胞导致心肌及血管平滑肌松弛，主要作用部位在外周血管组织。降压作用的产生与外周血管扩张导致全身血管阻力降低有关。该药半衰期长达35-50小时，口服一次可缓和平稳降压。该药在降压的同时可控制心肌缺血， 改善心绞痛发生，并对几肌无负性心肌力作用，所以对房室传导阻滞伴有高血压的病人，使用此药无顾虑。故心力衰竭的病人合并患有高血压和心绞痛时，该药有首选。2007年欧洲高血压指南、美国高血压指南及中国高血压防治指南均提出，2级以上的高血压，需要联合治疗。近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更HN3大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。在这种情况下，许多学者又重新提出以联合用药方式治疗高血压，认为联合用药在治疗高血压时存在明显优势(1)作用机制不同的药物降压作用可能累加、协同或互补；(2)小剂量联合可减少单一用药时剂量较大导致的不良作用；(3)并用药物可钝化反调节，互相限制另一药物诱导的不良代偿；(4)有利于兼顾患者存在的多种危险因素与并存疾病；(5)改善患者依从性与生活质量；同时发现联合治疗有很好的耐受性，因此，合理地联合应用抗高血压药物在高血压的治疗中极其重要。高寒梅等人《贝那普利联用氨氯地平对高血压患者血压、左心室肥厚和心功能的影响》(中国实用医药2010年7月第5卷第19期)，得出结论本研究提示ACEL贝那普利和CaA氨氯地平联合应用治疗高血压左心室肥厚，即可有效降底血压，又可逆转左室肥厚， 改善心脏收缩和舒张功能。因此，认为对原发性高血压左心室肥厚选用长效的ACEL使用长效的二氢吡啶类CaA为佳。贝那普利主要抑制整体的血管紧张素II形成，对血管、肾发挥直接作用。贝那普利也抑制局部RAS，使局部生成的血管紧张素II减沙。贝那普利与组织中ACE的结合较持久，而抑制该酶的活性时间更长，进而减少NE释放，降低交感神经对心血管系统的毒性作用从而达到降压及逆转心肌肥厚作用。氨氯地平增加钠盐排泄，抑制肾上腺素能活性，阻断钙离子通道，降低细胞内Ca2+浓度，从而影响血管紧张素II作用，改善左室重构，逆转左室肥厚。ACEL与CaA对LVH逆转的协同作用机制可能是(I)ACEL阻断血管紧张素II介导的细胞增殖，间质增生及细胞Ca2+内流，而CaA则阻断慢通道Ca2+的内流，两药协同降低细胞内Ca2+浓度，抑制Ca2+所调节的细胞过程。(2) ACEL与CaA作用点不同，前者作用于酶，后者作用于通道，因此可能在作用机制上互补。现有技术中，氨氯地平及氨氯地平盐(如马来酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中几乎不溶，在人体中吸收慢，用药后6 12h达到血药浓度峰值，血药浓度总体水平低，特别是给药后初期的血药浓度非常低，该药起效非常慢，作用缓慢；而贝那普利药后1. 5h达到血浓度高峰浓度，该药起效快，两种药物在同时给药后各自达到血药浓度峰值时的时间相差较远，协同、累加、互补作用非常有限。如中国专利CN101653440A 公开了一种含有氨氯地平盐和普利类药物的组合物，所述氨氯地平盐包括盐酸盐、樟脑酸盐、焦谷氨酸盐、L-门冬氨酸盐及甲磺酸盐，这些氨氯地平盐能够改善组合物中氨氯地平的溶解性、高温稳定性，但是其溶解度依然非常小，另外，其血药浓度达到峰值的时间没有改变，该药用组合物给药后，氨氯地平依旧起效慢，氨氯地平和普利类药物的协同作用非常有限。另外，为了提高氨氯地平盐的生物利用度，现有技术采用将消旋体的氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，左旋氨氯地平盐给药后，虽然生物利用度有所提高，但是其达到血药浓度峰值的时间依旧是6 12h，起效慢，按正常人体所需剂量给药后初期的血药浓度非常低，其和贝纳普利的协同、累加、互补作用非常有限。如中国专利CN101229161A公开了一种以左旋氨氯地平与贝纳普利或这两种药物的药用盐，与药学上可接受的辅料混合形成的药用组合物，该药用组合物中左旋氨氯地平起效缓慢，左旋氨氯地平和贝纳普利的协同作用非常有限。并且，将氨氯地平盐拆分为左旋氨氯地平盐，增加了生产工序，并且在拆分的过程中有右旋氨氯地平盐的损失和杂质的引入，这极大地增加了药物的成本。有鉴于此，特提出本技术方案。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供一种氨氯地平晶体，。本专利技术的第二目的在于提供一种氨氯地平晶体与贝那普利药用组合物，该药用组合物中氨氯地平起效较快并且平稳，并能在24小时内平稳释放药效，该药用组合物的协同、累加、互补作用强，其生物利用度高。本专利技术的第三目的在于提供一种氨氯地平晶体与贝那普利药用组合物的制备方法，采用该制备方法制备的马来酸氨氯地平与贝那普利药用组合物具有纯度高、安全有效、 外观好、稳定性更佳的优点。为实现本专利技术的第一目的，采用如下技术方案一种氨氯地平晶体，所述氨氯地平晶体为马来酸氨氯地平水合物晶体，其分子式为 C20H25Cl2N2O5 · C4H4O4 · 1. 5H20。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的X-射线粉末衍射图中在5. 4°，6.1°，7.5°， 11.6°，14.6°，15.8°，17.7°，18.9°，20.4°，21.6°，24.9°，26. 1°，26.9°，29.4°， 31.4°，34. 1° ,36. 5° ,42. 2° ,44. 2° 衍射角处有特征峰。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的粒径为75 150 μ m。所述马来酸氨氯地平水合物晶体的制备方法为于反应釜中加入马来酸氨氯地平、乙醇、二甲亚砜、去离子水，用三乙胺或乙酸调节PH至6 6.5，搅拌30min，密封，于 125-130°C烘箱中放置3天，取出反应釜，将反应釜置于40KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至70-75°C，打开反应釜，滴加70-7本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种氨氯地平晶体，其特征在于，所述氨氯地平晶体为马来酸氨氯地平水合物晶体，其分子式为Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５·Ｃ４Ｈ４Ｏ４·１．５Ｈ２Ｏ。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：马鹰军，王小树，钟正明，罗韬，
申请(专利权)人：海南锦瑞制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：66
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