1,4-二氢吡啶类衍生物的制备方法技术

1，4-二氢吡啶类衍生物的制备方法，在树脂催化剂存在下，式II化合物与式III化 合物在0～150℃反应1～36小时，得到如式I所示的1，4-二氢吡啶类衍生物， 其中，R1为氢、C1～5烷基等；R2为苯基或取代苯基；R3为C1～5烷基或C1～5烷 酰基等；X为卤素、硝基、氰基、磺酸烷基或羟基。本发明专利技术所用催化剂在本发明专利技术中催 化活性高，反应条件温和、产品容易分离，不产生环境污染、对设备不腐蚀，后处理 简单，并且催化剂能重复使用和重生，反应容易控制等，且能保持良好的收率；制 得的产品质量好，适用于大规模生产，尤其适用于原料药或药品的规模化生产制备。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及l， 4-二氢吡啶类衍生物的制备方法。
技术介绍
1， 4-二氢吡啶类化合物是20世纪七十年代以来相继开发的一类高效钙通道阻滞 剂，广泛用于治疗心绞痛，室上心律失常，高血压和外周血管性疾病。近十多年来， 对l， 4-二氢吡啶新衍生物的研究中，在提高其药效的前提下，更注重研究功效扩增， 开发其长效性，提高生物利用度；新的作用特点，减轻对靶器官的损害；研究改变用 药途径，适应各种患者使用，使其短效，用于急诊危重或手术期的血压的控制等，不 断扩大了该类化合物在临床上的应用((a)Anonymous..Drygs Futune, 1997,22(1)63-64); (b)Joseph Baron， Jorge E Angeles. Therapy. 2008,5(6),751-758 (c)Joseph Varon. Drugs. 2008， 68 (3) 283-297 (d) MrgaretNordlander; Per-Ove Sjoquist; (e)Hans Ericsson and Lars Ryden. cardiovascular drug reviews.2004, 22(3):227-250 (f)Mesly N,castaner J . Drugs futune, 1996,21(3)149-253)。目前制备1， 4-二氢吡啶类衍生物的常用方法是将如本专利技术所述式II化合物与式in化合物在碱条件下进行反应得到式i 。其碱如氢化钠、三乙胺，或将n形成强碱盐， 例如，钠盐，钾盐。其反应条件造成的环境污染严重，后处理麻烦，影响产品收率及 质量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供1， 4-二氢吡啶类衍生物的制备方法，该方法反应条件温 和、产品容易分离,不产生环境污染、对设备不腐蚀，后处理简单，纯度较高，杂质 能有效的控制，且收率较高。本专利技术提供的技术方案是1， 4-二氢吡啶类衍生物的制备方法，在树脂催化剂存在下，式n化合物与式ni化合物在o i5oGc反应1 36小时，得到如式i所示的i，4-二氢吡啶类酯衍生物<formula>formula see original document page 4</formula>其中，R!为氢、C卜5烷基、C卜5垸酰基、C卜5胺烷基、C,~5烷氧基、d 5烷氧酰基或C卜5烷氧烷基；R2为苯基或取代苯基；R3为C卜5烷基、C,~5烷酰基、d 5胺垸基、C卜5垸氧基、C, 5烷氧垸基、C卜5垸酰烷基、C卜5烷氧酰基、氨基烷氧基、C卜5烷酰氧垸基或C卜5烷基腈；X为卤素、硝基酯、磺酸烷基或羟基。 所述树脂催化剂为阳离子交换树脂、阴离子交换树脂或负载型离子交换树脂；(在高温反应时，建议选用耐高温树脂，或选用负载型树脂催化剂，既降低反应时温度， 又可减少树脂催化剂用量)。所述树脂催化剂为763型阴离子交换树脂、717型阴离子交换树脂、732型阳离 子交换树脂、A1C13-D001型阳离子交换树脂或FeCl3-732型阳离子树脂。 上述式n化合物与式III化合物的用量摩尔比为1: 1 5。 上述树脂催化剂的用量为式II化合物重量的1/50 1/5。上述式n化合物与式ni化合物的反应在有机碱存在下进行。树脂催化剂为阴离子交换树脂；有机碱的用量为树脂催化剂重量的1/20 1/4。上述式n化合物与式iii化合物的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚、四氢呋喃、二氧六环、异丙醚、乙腈、N、 N 二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜或环己垸。本专利技术使用树脂催化剂作为催化剂代替现有技术中采用无机酸、碱催化该反应 过程。本专利技术所用催化剂在本专利技术所述反应中催化活性高，反应条件温和、产品容易 分离,不产生环境污染、对设备不腐蚀，后处理简单，并且催化剂能重复使用和重生，反应容易控制等，且能保持良好的收率；制得的产品质量好，纯度较高，杂质能有 效的控制，适用于大规模生产，尤其适用于原料药或药品的规模化生产制备。具体实施例方式以下给出的实施例，将有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容。 实施例一4-(3Z-硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲氧基乙基酯异丙酯(化合物l)的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入5g (14.5mmo1) 4- (3: 硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧异丙基-5羧酸，1.32g(1.37ml， 17mmo1,) 乙二醇单甲醚、0.75gD001型阳离子交换树脂和50ml环己烷后，加热回流反应至冷 凝管中不再有水带出。冷却，过滤，回收溶剂，析出淡黄色结晶，过滤，干燥，得粗 品并由异丙醚中重结晶，过滤，结晶用异丙醇/水混合物洗涤，抽干。在40QC，真空 干燥。得4.7g淡黄色结晶性粉末(化合物1 )，产率78%，熔点124.5 126.5QC, HPLC 测定含量99.1%，杂质含量0.43%。实施例二 4-(3:硝基苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲氧基乙基酯异丙酯 (化合物l)的制备制备A1C13-D001型离子交换树脂将D001型阳离子交换树脂，用2mol/HCl浸 泡24小时，到出酸液，用蒸馏水洗至中性，抽干水，在60GC干燥后置于干燥器中备 用。将20g的上述树脂与2g的无水FeCl3乙醇溶液，回流8小时，自然冷却至室温， 过滤，用蒸馏水洗涤3次，再用丙酮洗涤2次，6()GC真空干燥得A1C13-D001型离子 交换树脂，待用。在装有温度计、分水器及回流冷凝管的四口瓶中，加入5g (14.5mmo1) 4- (3^ 硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧异丙基-5羧酸，1.32g(1.37ml， 17mmo1,) 乙二醇单甲醚、0.5g上述制备的A1C13-D001型阳离子交换树脂和50ml环己烷后， 加热回流反应至冷凝管中不再有水带出。冷却，过滤，回收溶剂，析出淡黄色结晶， 过滤，干燥，得粗品并由异丙醚中重结晶，过滤，结晶用异丙醇/水混合物(4: 6VAO 洗涤，抽干。在4(A:，真空干燥。得5.28§淡黄色结晶性粉末(化合物1)，产率87%， 熔点124.4 126.70C,HPLC测定含量99.00/0，杂质含量0.62%。实施例三4-(2L硝基苯基)-2,6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲基-2-氧代丙基酯 (化合物2)的制备6.6g(20mmo1) 4- (2^硝基苯基)-2， 6-二甲基-l， 4-二氢吡啶-3-羧甲基-5-羧酸、 0.55g 717型阴离子交换树脂和50ml DMF搅拌混合后，加入2.75g (23mmo1 )乙酰 甲基硝酸酯于65GC反应4小时，过滤，冷却，析出淡黄色结晶，过滤，干燥，得粗 品，粗品在3: 7乙醇水中重结晶，过滤，结晶用冷却过的乙醇/水(3: 7V/V，体积 比)混合液洗涤，抽干。在40GC，真空干燥。得7.1g淡黄色结晶性粉末(化合物2)，产率91.5%，熔点149.3 152.60C,HPLC测定含量98.7。/。，杂质含量0.98%。 实施例四4-(2、 3^二氯苯基)-2，6-二甲基-l，4-二氢吡啶-3，5-二羧基甲酯甲氧丙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
１，４－二氢吡啶类衍生物的制备方法，在树脂催化剂存在下，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在０～１５０℃反应１～３６小时，得到如式Ⅰ所示的１，４－二氢吡啶类衍生物　＊＊＊　其中，Ｒ↓［１］为氢、Ｃ↓［１～５］烷基、Ｃ↓［１～５］烷酰基、Ｃ↓［１～５］胺烷基、Ｃ↓［１～５］烷氧基、Ｃ↓［１～５］烷氧酰基或Ｃ↓［１～５］烷氧烷基；Ｒ↓［２］为苯基或取代苯基；Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１～５］烷基、Ｃ↓［１～５］烷酰基、Ｃ↓［１～５］胺烷基、Ｃ↓［１～５］烷氧基、Ｃ↓［１～５］烷氧烷基、Ｃ↓［１～５］烷酰烷基、Ｃ↓［１～５］烷氧酰基、氨基烷氧基、Ｃ↓［１～５］烷酰氧烷基或Ｃ↓［１～５］烷基腈；Ｘ为卤素、硝基、氰基、磺酸烷基或羟基。

【技术特征摘要】
1. 1，4-二氢吡啶类衍生物的制备方法，在树脂催化剂存在下，式II化合物与式III化合物在0～150oC 反应1～36小时，得到如式I所示的1，4-二氢吡啶类衍生物其中，R1为氢、C1～5烷基、C1～5烷酰基、C1～5胺烷基、C1～5烷氧基、C1～5烷氧酰基或C1～5烷氧烷基；R2为苯基或取代苯基；R3为C1～5烷基、C1～5烷酰基、C1～5胺烷基、C1～5烷氧基、C1～5烷氧烷基、C1～5烷酰烷基、C1～5烷氧酰基、氨基烷氧基、C1～5烷酰氧烷基或C1～5烷基腈；X为卤素、硝基、氰基、磺酸烷基或羟基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述树脂催化剂为阳离子交换树月旨、阴离子交换树脂或负载型离子交换树脂。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述树脂催化剂为763型阴离子 交换树脂、717型阴离子交换树脂、732型阳...

【专利技术属性】
技术研发人员：林徐星，吴云飞，杨振东，
申请(专利权)人：武汉中孚生物技术科技有限公司，
类型：发明
国别省市：83