(S)-(-)-非洛地平的制备方法技术

本方案提出一种用于制备(S)-(-)-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二羧酸乙基甲酯(下文称为“(S)-(-)-非洛地平”)的方法，更具体地，涉及一种在合成一种包含手性分离化合物的非洛地平衍生物并分离出(S)-异构体之后通过羟基酯的选择性酯交换反应有效地制备(S)-(-)-非洛地平的方法。该手性分离化合物是从(R)-缩水甘油或者(S)-缩水甘油通过与多种亲核基团和环氧化物反应而合成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本方案涉及以(R)-缩水甘油或(S)-缩水甘油为起始原料制备(s)-(-)-非洛地 平的方法，更具体地涉及在制备1-羟乙基衍生物中间体之后从分离的(S)-异构体通过选 择性酯交换反应有效地制备(s)-(-)-非洛地平的方法。
技术介绍
非洛地平是4- (2，3- 二氯苯基)-1，4- 二氢-2，6- 二甲基-3，5-吡啶-二羧酸乙 基甲基酯的通用名，其结构式如式1所示。它是长效钙通道阻断剂，因其在治疗例如心绞痛 的心血管疾病和高血压方面的有效性而为人们所熟知。式

【技术保护点】
１．一种制备（Ｓ）－（－）－非洛地平的方法，包括下面的步骤：（ａ）通过使式２的（Ｒ）－缩水甘油或（Ｓ）－缩水甘油与二氢吡喃（ＤＨＰ）反应并加入亲核试剂（Ｎｕ）获得式３化合物；式２式３（ｂ）通过使式３化合物与式４的丁烯酸内酯反应获得式５化合物；式４式５（ｃ）通过使式５化合物与式６的２，３－二氯苯甲醛反应，获得式７化合物；式６式７（ｄ）通过使式７化合物与式８的３－氨基－２－丁烯酸乙酯反应，获得式９的非洛地平中间体；式８式９（ｅ）通过用酸处理式９的非洛地平中间体，分离（Ｓ）－异构体；以及；（ｆ）通过用甲醇盐选择性酯交换该（Ｓ）－异构体，获得式１的（Ｓ）－（－）－非洛地平式１。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1. 一种制备(s)-(-)-非洛地平的方法，包括下面的步骤(a)通过使式2的(R)-缩水甘油或(S)-缩水甘油与二氢吡喃(DHP)反应并加入亲核 试剂(Nu)获得式3化合物；2.根据权利要求1所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，进一步包括在制备( 洛地平之后使回收的手性辅助基团与DHP反应，以转化成式3化合物。3.根据权利要求1或2所述的制备(S)-(-)-非洛地平的方法，其中，所述亲核基团 (Nu)是选自以下可以与环氧化物反应的亲核试剂中的任何一种，所述亲核...

【专利技术属性】
技术研发人员：鱼津，元悳权，文炳宪，权五遵，郑畅佑，陈炅镛，裵京镐，李熙允，申正儿，
申请(专利权)人：安国药品株式会社，韩国科学技术院，
类型：发明
国别省市：KR