本发明专利技术涉及具有良好耐光性和高溶解度的（Ｓ）－（－）－氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物，以及包含（Ｓ）－（－）－氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物的药物组合物，其可有效用于治疗心血管疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(s)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物(其具有良好的耐光 性和高溶解度)，以及包含(s)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物的药物组合物。
技术介绍
氨氯地平(3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基 -1，4-二氢-3,5-吡啶-二羧酸酯的通用名)是用于治疗心血管疾病例如心绞痛、 高血压和充血性心脏停搏的长期钙通道阻滞剂。如下文所示，氨氯地平以在4-位具有手性碳的两种对映异构体形式存在。(R)-(+)-氨氯地平 (S)-(-)-氨氯地平(R)-(+)-氨氯地平和(S)-(-)-氨氯地平具有彼此不同的药理学功能。例如， 尽管(R)-(+)—氮氯地平缺乏钙通道阻滞剂活性，但它是平滑肌细胞迁移的有效抑制剂，其具有预防动脉硬化(arterosclerosis)和再狭窄的用途。(S)-(-)-氨氯地 平具有优于(R)-(+)-氨氯地平的降血压活性(参见PCT公布WO 1995/05822): 它的活性比(R/S)-氨氯地平的高2倍(参见J:MW. 1986,29, 1696-1702)。游离碱形式的氨氯地平显示低稳定性。因此，它优选以药学可接受的酸加成盐的形式给药。在这点上，已开发了(s)-(-)-氨氯地平的不同的酸加成盐。PCT公布WO 2006/043148公开了(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐二倍半水合 物(hemipentahydrate)和(SM-)-氨氯地平苯磺酸盐二水合物，但没有提及其特定 的药理学性质、物理性质或化学性质。韩国专利申请公布2005-37498公开了(S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐二水合物具有改善的水溶性和高生物活性。然而，当暴露于曰光时，该盐具有差的耐光性。韩国专利515294公开了对降血压具有良好效应的(S)-(-)-氨氯地平烟酸盐二水合物。然而，当暴露于日光时，该盐具有差的耐光性。韩国专利申请2005-61317公开了(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐，其具有优于 (S)-(-)-氨氯地平苯磺酸盐的耐光性。然而，该盐具有弱水溶性(在蒸馏水中 它的溶解度为约1 mg/ml)，其不适于制药用途。因此，需要开发具有改善的耐光性和溶解度的(S)-(-)-氨氯地平的新的盐。本专利技术的首要目的是提供具有改善的耐光性和溶解度的(S)-(-)-氨氯地平 的新的酸加成盐。根据本专利技术的一方面，提供了式(I)的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐其中，樟脑磺酸为(lS)-(+)-10-樟脑磺酸或(士)-10-樟脑磺酸。本专利技术还提供式(n)的(s)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐水合物:其中，樟脑磺酸为(lS)-(+)-10-樟脑磺酸或(士)-10-樟脑磺酸；且n为l-2。本专利技术还提供用于治疗心血管疾病的药物组合物，所述药物组合物包含 作为活性成分的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物。从结合下述附图的下述描述，本专利技术的上述和其他目的及特征会变得显 而易见，下述附图分别显示专利技术概述附图简述附图说明图1:本专利技术的(S)-(-)-氨氯地平(lS)-(+)-10-樟脑磺酸盐水合物的X射线 衍射扫描；图2:本专利技术的(S)-(-)-氨氯地平(lS)-(+)-10-樟脑磺酸酸盐无水物的X射 线衍射扫描；图3:本专利技术的(S)-(-)-氨氯地平(士)-10-樟脑磺酸盐水合物的X射线衍射 扫描；和图4:显示当暴露于日光时(S)-氨氯地平盐的时间依赖性降解的曲线。如反应路线1中所示，可通过(a)拆分氨氯地平外消旋物为(S)-(-)-氨氯地 平游离碱和(b)在溶剂中将(S)-(-)-氨氯地平游离碱与樟脑磺酸反应来制备本发 明的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐。 反应路线1其中，樟脑磺酸为(lSH+H0-樟脑磺酸或(士)-10-樟脑磺酸；且n为l-2。 在反应路线1中，步骤(a)可通过PCT公布WO 95/25722中公开的方法进行以得到具有99% (ee)或更高的旋光纯度的(S)-(-)-氨氯地平游离碱。步骤(b)可在有机溶剂和水的混合物，或者极性溶剂和非极性溶剂的混合物中进行，根据使用的溶剂，得到水合物或无水物形式的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐。例如，当反应溶剂为水和与水混溶的有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙 醇、乙腈和丙酮，优选异丙醇)时，制备的是水合物形式的(S)-(-)-氨氯地平 樟脑磺酸盐，其中一个(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐分子与一至两个H20分子 配位。特别地，(S)-(-)-氨氯地平(lS)-(+)-10-樟脑磺酸盐水合物具有4-6。/。的含专利技术详述水量，且(S)-(-)-氨氯地平(士)-10-樟脑磺酸盐水合物具有5-6%的含水量。有机溶剂和水的混合物可具有1:1至1:30 (v/v)，优选1:5至1:15 (v/v)的' 混合比率。当反应溶剂是极性溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、二乙 醚、甲基叔丁基醚及其混合物)和非极性溶剂(如己垸、庚烷及其混合物)的混合物时，制备的是(S)-(-)-氨氯地平(lS)-(+)-10-樟脑磺酸盐无水物。当这样的无水物形式从大气吸收水分时，它转化为水合物形式。在本专利技术中，基于1.0 g (S)-(-)-氨氯地平游离碱，可使用5-50ml，优选10-30 ml的量的反应溶剂。也可在0-50。C，优选10-30。C的温度，持续2-24小时进行步骤(b)。 因此，本专利技术的(S)-(-)-氨氯地平-樟脑磺酸盐或其水合物具有特别的X射线衍射图，如图l-3中所示，其不同于已知的(S)-(-)-氨氯地平盐的那些X射线衍射图。本专利技术的(S)-(-)-氨氯地平-樟脑磺酸盐可通过常规方法例如溶剂沉淀、冷 冻千燥和喷雾干燥被转化为无定形形式。此外，本专利技术的(S)-(-)-氨氯地平-樟脑磺酸盐或其水合物可与常规的抗高 血压药(如利尿剂、ACE抑制剂、钙通道阻滞剂和血管紧张素受体阻滞剂)， 以及常规的抗高血脂药(如洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他 汀(rosurvastatin)、氟伐他汀) 一起配制。因此，本专利技术提供用于治疗心血管疾病的药物组合物，所述药物组合物 包含作为活性成分的(S)-(-)-氨氯地平樟脑磺酸盐或其水合物。所述药物组合物可通过不同途径包括口服和肠胃外施用进行给药，并可 使用常规的药学可接受的稀释剂或赋形剂例如填充剂、膨胀剂、粘合剂、湿 润剂、崩解剂和表面活性剂进行配制。用于口服给药的固体剂型可为片剂、丸剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂的形 式，其可包含至少一种赋形剂例如淀粉、蔗糖、乳糖和明胶，以及润滑剂例 如硬脂酸镁和滑石。用于口服给药的液体剂型可为混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂的形式， 其可包含例如水和液体石蜡的稀释剂，以及至少一种例如湿润剂、甜味剂、 香料和防腐剂的赋形剂。用于肠胃外给药的剂型可为无菌水溶液剂、非水溶液剂、混悬剂、乳剂、 冷冻干燥产品或栓剂。所述非水溶液剂或混悬剂可包括丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油和可注射的酯例如油酸乙酉旨(ethylolate)。所述栓剂可通过使 用基质例如半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可 脂、月桂精脂和甘油明胶进行制备。本专利技术的(S)-(-)-氨氯地平-樟脑磺酸盐或其水合物的典型日剂量可在约 1本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的（Ｓ）－（－）－氨氯地平樟脑磺酸盐： ＊＊＊ 其中，樟脑磺酸为（１Ｓ）－（＋）－１０－樟脑磺酸或（±）－１０－樟脑磺酸。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：李在宪，李文燮，梁杬基，刘在浩，李在哲，崔敞柱，金汉卿，长永佶，李宽淳，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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