一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，该方法为：将（Ｒ，Ｓ）－氨氯地平和拆分剂０，０’－二对甲基苯甲酰－Ｄ－酒石酸在异丙醇溶剂中进行反应，结晶、过滤得到光学活性的Ｓ－（－）－氨氯地平－半－二对甲基苯甲酰－Ｄ－酒石酸盐或其溶剂化物并收集母液；然后通过碱处理所得到的光学活性的Ｓ－（－）－氨氯地平－半－二对甲基苯甲酰－Ｄ－酒石酸盐或其溶剂化物；将碱处理后的盐或其溶剂化物与对甲苯磺酸反应得到光学活性的Ｓ－（－）－氨氯地平对甲苯磺酸盐；最后将过滤后得到的母液浓缩至干与对甲苯磺酸反应得到Ｒ－（＋）－氨氯地平对甲苯磺酸盐。本发明专利技术能适合工业化生产、对环境污染小，能降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氨氯地平盐的制备方法，具体说是一种制备光学活性的氨氯 地平对甲苯磺酸盐的方法。
技术介绍
氨氯地平是大家所熟知的长效钙离子通道抑制剂，可以有效用于治疗心血管 病，如心绞痛、高血压、充血性心力衰竭、冠心病等。氨氯地平的结构式为氨氯地平具有一个手性中心，消旋氨氯地平是由等量的R-(+)-氨氯地平，S-(-)-氨氯地平混合组成；其药理学活性与其立体构象和盐的种类而有所不同；相对于 外消旋的氨氯地平，S-(-)-氨氯地平具有更有效的药理活性；R-(+)-氨氯地平还 显示出可以预防和治疗动脉粥样硬化，是平滑肌移行的有效抑制剂；由此需要一 种将外消旋体拆分为纯的对映体的方法。对于拆分氨氯地平的方法，报道了(a)分离非对映体氮化物酯的方法J. E. Arrowsimth等人，/. 67 e瓜(1986) 29, 1696; (b)分离中间体的一种方法，使用辛克宁丁羧酸酯[EP 0,331， 315] ;(c)分离非对映体酰胺酯的一种方法，利 用色谱[S. Goldman等人，ifed C/ e瓜(1992) 35， 3341];然而这些方法 都被认为不适合工业应用。这三种方法所得的氨氯地平的结构式为在(a)方法中R = CH2CH(0CH3)Ph, X = N3; 在(b)方法中R = H， X = N3;在(c)方法中R = CH线，X = (1S)-莰基(camphanoyl)胺。而后陆续报道了一些工业应用性的改进技术1994年，辉瑞研究发展公司专利技术了用酒石酸进行拆分左旋氨氯地平的方法(W095/25722),产品的光学纯度 达到99%、收率也很高，但是该方法的局限是利用二甲亚砜作为溶剂，且只能得 到左旋的氨氯地平，并且二甲亚砜的沸点和熔点都比较高，低于18。C就会凝固， 从而给生产上带来很大不便。2003年，张喜田专利技术了利用酒石酸作为拆分试剂， 氖代的二甲亚砜做为溶剂的拆分方法(CN1100038C)，可以同时得到氨氯地平的 两个异构体，但该方法中的氘代二甲亚砜价格非常昂贵，且氘代试剂具有很大的 毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具有工业应用前景。S印racor公司的专 利(W0 03/035623)描述了一种以D或L-酒石酸为拆分剂，以N，N-二甲基乙酰胺 为溶剂拆分氨氯地平的方法，但是N， N-二甲基乙酰胺(DMAC)的沸点164-166 °C， 沸点高不易回收，且DMAC为二类溶剂，毒性大，生产过程中易造成严重的污染。 2003年，石家庄制药集团欧意药业有限公司专利技术的以酒石酸为拆分试剂，2-丁 酮为溶剂，但是2-丁酮对眼、鼻、喉、粘膜具有刺激性。2005年，扬子江药业 集团上海海尼药业有限公司专利技术的专利(CN 1915674A)利用N-甲基吡咯烷酮作 为溶剂拆分，得到R、 S-氨氯地平，但是N-甲基吡咯垸酮对皮肤有刺激作用，而 且其慢性作用可致中枢神经系统机能障碍，引起呼吸器官、肾脏、血管系统的病变。
技术实现思路
专利技术目的本专利技术的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种制备光学活 性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，该方法适合工业化生产。技术方案为了解决上述技术问题，本专利技术所述的一种制备光学活性的氨氯 地平对甲苯磺酸盐的方法，该方法具体步骤如下1) 将(R，S)-氨氯地平和拆分剂O，O， -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸在异丙醇溶剂中进行反应，结晶、过滤得到光学活性的s-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物；2) 然后通过碱处理步骤l)所得到的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对 甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物；3) 将碱处理后的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物与对甲苯磺酸反应得到光学活性的s-(-)-氨氯地平对甲苯磺酸盐；4) 将步骤l)过滤后得到的母液浓縮至干后与对甲苯磺酸反应得到R-(+)_ 氨氯地平对甲苯磺酸盐；也可以将母液浓干后再经过碱处理，然后再与对甲苯磺 酸反应得到R-(+)-氨氯地平对甲苯磺酸盐。本专利技术中使用O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸作为拆分剂，异丙醇为溶剂进行拆分从而得到高光学活性的(R， S)-氨氯地平，即通过使(R,S)-氨氯地平 与O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸在异丙醇溶剂中进行反应来制备S-(-)-氨 氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物，然后经过过滤，得到 S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物沉淀，然后将二 氯甲烷加入到此沉淀中，用氢氧化钠溶液进行水解，分离，将分离后的二氯甲烷 层水洗，再分离，将分离后的二氯甲垸层用适量的无水硫酸钠进行干燥，蒸出二氯甲烷得到s-(-)-氨氯地平。本专利技术中，通过用碱处理光学活性的氨氯地平盐或其溶剂化物，可以获得光 学纯度的氨氯地平异构体，但是在用碱处理之前，氨氯地平的盐或其溶剂化物可 以进行重结晶以提高光学纯度。具体操作为将步骤l)所得的S-(-)-氨氯地平 -半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物在异丙醇溶剂中进行重结晶，然 后再进行碱处理。异丙醇溶剂可以是异丙醇本身，或是异丙醇与共溶剂的混合物；重结晶的溶 剂可以使用反应溶剂，即单独的异丙醇或异丙醇与共溶剂的混合物。水、醇、醚、 烃、氯代烃、腈、酮、酰胺、酯和二甲亚砜可以用作共溶剂。酮优选丙酮或甲基 乙基酮；醇优选d-C7饱和醇，该d-C7饱和醇可以为甲醇、乙醇、叔丁醇；醚优 选乙醚和四氢呋喃；酰胺优选N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N，N-二 甲基亚丙基脲；酯优选乙酸乙酯；烃类优选Cs-d。烃，该Cs-d。烃可以为己垸和 甲苯；卣代烃优选氯仿、二氯甲垸或1,2-二氯乙垸；腈优选C2-C7腈，该C2-C7腈可以为乙腈和丙腈。在本专利技术中分离沉淀物的方法除了采用过滤分离法外，还可以采用离心和倾 泌分离法，优选使用过滤或离心分离，更优选使用过滤分离。在步骤3)和步骤4)中，与对甲苯磺酸的反应要在水溶液中并在N2保护下 进行。碱处理中所用的碱可以为碱金属或者碱土金属的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、 碳酸氢盐，优选碱土金属的氢氧化物或氧化物，最优选氢氧化钠。有益效果与现有技术相比，本专利技术的优点是能适合工业化生产，所采用的溶剂毒性小，生产过程中不易造成环境污染，而且与N-甲基吡咯烷酮相比对皮肤的刺激性小，不会引起中枢神经系统机能障碍，不会引起呼吸器官、肾脏、血管系统的病变；能降低生产成本。 附图说明附图为本专利技术中S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐的^ NMR图。具体实施例方式下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步的详细说明，应理解这些实施例仅 用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实例1:由(R,S)-氨氯地平制备S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐0.13 g O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸(0.25摩尔当量)和0.50 g氨氯 地平分别溶解在10 mL的异丙醇中；氨氯地平的异丙醇溶液在55C下搅拌10 15分钟，在搅拌条件下向上述溶液中加入0, 0' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸的异 丙醇溶液，继续搅拌10分钟，停止加热，继续搅拌2个小时，无白色沉淀生成， 溶液澄清透明，加入0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于该方法具体步骤如下：　１）将（Ｒ，Ｓ）－氨氯地平和拆分剂Ｏ，Ｏ’－二对甲基苯甲酰－Ｄ－酒石酸在异丙醇溶剂中进行反应，结晶、过滤得到光学活性的Ｓ－（－）－氨氯地平－半－二对甲基苯甲 酰－Ｄ－酒石酸盐或其溶剂化物，并收集母液；　２）然后通过碱处理步骤１）所得到的光学活性的Ｓ－（－）－氨氯地平－半－二对甲基苯甲酰－Ｄ－酒石酸盐或其溶剂化物；　３）将碱处理后的光学活性的Ｓ－（－）－氨氯地平－半－二对甲基苯甲酰－Ｄ －酒石酸盐或其溶剂化物与对甲苯磺酸反应得到光学活性的Ｓ－（－）－氨氯地平对甲苯磺酸盐；　４）将步骤１）过滤后得到的母液浓缩至干与对甲苯磺酸反应得到Ｒ－（＋）－氨氯地平对甲苯磺酸盐。

【技术特征摘要】
1、一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于该方法具体步骤如下1)将(R，S)-氨氯地平和拆分剂O，O’-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸在异丙醇溶剂中进行反应，结晶、过滤得到光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物，并收集母液；2)然后通过碱处理步骤1)所得到的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物；3)将碱处理后的光学活性的S-(-)-氨氯地平-半-二对甲基苯甲酰-D-酒石酸盐或其溶剂化物与对甲苯磺酸反应得到光学活性的S-(-)-氨氯地平对甲苯磺酸盐；4)将步骤1)过滤后得到的母液浓缩至干与对甲苯磺酸反应得到R-(+)-氨氯地平对甲苯磺酸盐。2、 根据权利要求1所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于步骤l)中，所述(R,S)-氨氯地平与O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸的摩尔比是1: 0. 2 0. 5。3、 根据权利要求2所述的一种制备光学活性的氨氯地平对甲苯磺酸盐的方法，其特征在于所述(R，S)-氨氯地平与O，O' -二对甲基苯甲酰-D-酒石酸的摩尔比是l: 0.25。4、 根据权利要求1所述的一种制备光学...

【专利技术属性】
技术研发人员：王杰，纪宪勇，张婧，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84[]