一种丁酸氯维地平的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种丁酸氯维地平的制备方法，包括将２，３－二氯苯甲醛、乙酰乙酸丙腈酯、３－氨基－２－丁烯酸甲酯混合进行一锅Ｈａｎｔｚｓｃｈ反应，然后加入碱催化剂脱除２－氰乙基制得关键中间体，关键中间体再与正丁酸氯甲酯进行反应，得到丁酸氯维地平粗产品，粗产品再经重结晶得到高纯度丁酸氯维地平。原料３－氨基－２－丁烯酸甲酯可由价格低廉的乙酰乙酸甲酯制备，原料乙酰乙酸丙腈酯可由双乙烯酮制备，所有原料合成均无需色谱分离纯化。通过一锅Ｈａｎｔｚｓｃｈ反应合成中间体，反应速度快，条件温和，工艺可靠性好，中间体纯度高。关键中间体与正丁酸氯甲酯的反应条件容易控制，操作简便，成本低，后处理无需制备色谱分离纯化，所得丁酸氯维地平纯度高于９９．５％，适于大规模生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)的制备方法。
技术介绍
高血压是世界最常见的心血管疾病之一，有多种治疗方法，其中降压药物治疗效果较好，使用范围最广。 抗高血压药物有很多种，包括利尿降压剂、中枢神经和交感神经抑制剂、肾上腺素能受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等。 丁酸氯维地平是第四代二氢吡啶类钙离子通道阻滞药物，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。其结构如下式所示。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。丁酸氯维地平起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。 涉及丁酸氯维地平的专利和文献有一些(WO2009/140527、WO2009/121031、WO2008/109343、WO2008/106659、WO2005/000217、WO2004/110375、WO2004/本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将２，３－二氯苯甲醛、乙酰乙酸丙腈酯、３－氨基－２－丁烯酸甲酯混合进行一锅Ｈａｎｔｚｓｃｈ反应，然后加入碱催化剂脱除２－氰乙基制得关键中间体（±）－４－（２’，３’－二氯苯基）－２，６－二甲基－１，４－二氢吡啶－５－羧酸甲基－３－甲酸，关键中间体再与正丁酸氯甲酯进行反应，反应液用乙酸乙酯和水处理后得到丁酸氯维地平粗产品，粗产品再经重结晶得到高纯度丁酸氯维地平。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁桂，黎逢权，汤毅，张霖泽，高越，
申请(专利权)人：中山大学，广州中大创新药物研究与开发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]