本发明专利技术公开了一种丁酸氯维地平的制备方法，包括将２，３－二氯苯甲醛、乙酰乙酸丙腈酯、３－氨基－２－丁烯酸甲酯混合进行一锅Ｈａｎｔｚｓｃｈ反应，然后加入碱催化剂脱除２－氰乙基制得关键中间体，关键中间体再与正丁酸氯甲酯进行反应，得到丁酸氯维地平粗产品，粗产品再经重结晶得到高纯度丁酸氯维地平。原料３－氨基－２－丁烯酸甲酯可由价格低廉的乙酰乙酸甲酯制备，原料乙酰乙酸丙腈酯可由双乙烯酮制备，所有原料合成均无需色谱分离纯化。通过一锅Ｈａｎｔｚｓｃｈ反应合成中间体，反应速度快，条件温和，工艺可靠性好，中间体纯度高。关键中间体与正丁酸氯甲酯的反应条件容易控制，操作简便，成本低，后处理无需制备色谱分离纯化，所得丁酸氯维地平纯度高于９９．５％，适于大规模生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新型抗高血压药物丁酸氯维地平(Clevidipine butyrate)的制备方法。
技术介绍
高血压是世界最常见的心血管疾病之一，有多种治疗方法，其中降压药物治疗效果较好，使用范围最广。 抗高血压药物有很多种，包括利尿降压剂、中枢神经和交感神经抑制剂、肾上腺素能受体阻滞剂、钙离子拮抗剂等。 丁酸氯维地平是第四代二氢吡啶类钙离子通道阻滞药物，能够选择性抑制动脉血管平滑肌细胞外的钙离子内流，从而使血管松弛，血压降低。其结构如下式所示。它是近十年来国外首个静脉注射用的降压药物，适合在不适用或不希望使用口服制剂的情况下进行高血压的治疗，在心脏手术后急性血压升高治疗方面也有应用。丁酸氯维地平起效快，作用消除也快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和(或)肝代谢的抗高血压药不同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。 涉及丁酸氯维地平的专利和文献有一些(WO2009/140527、WO2009/121031、WO2008/109343、WO2008/106659、WO2005/000217、WO2004/110375、WO2004/096217、WO2004/089416、WO2000/31035、WO1995/13066、WO1995/12578)，主要还是制剂的配方。关于丁酸氯维地平原料药的合成主要有下面专利和文章(WO2000/31035、WO1995/13066、WO1995/12578、中国医药工业杂志，2009，40，791等)，报道的合成方法各有其优缺点。 专利WO1995/12578提到了多条合成丁酸氯维地平的路线，不过其专利的实施案例里只介绍了从(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(中间体II)出发，通过酯化反应合成丁酸氯维地平的路线(如下式所示)，该反应需要氮气保护，产物要通过制备色谱分离纯化，不利于工业化生产。中间体II的合成及其它合成路线的反应和分离情况均未提及。 专利WO1995/13066也报道了从中间体II出发合成丁酸氯维地平，反应需要氮气保护，产物也要通过制备色谱分离纯化。未提及中间体II的合成。 专利WO2000/31035报道了从(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-羧酸丙腈酯(中间体IV)出发合成丁酸氯维地平，产品可以通过重结晶纯化。但未提及中间体IV的制备，且第二步酯化反应使用乙腈溶剂，环境毒性较大。 此外，也有几篇中间体IV的合成报道(Chem.Pharm.Bull.1994，42，1579；Chem.Pharm.Bull.1993，41，1049；Chem.Pharm.Bull.1993，41，108；JP 07126251等)。中间体IV可由三种原料一步直接合成(Method 1)，也能通过三种原料分步合成(Method 2)，不足之处是都要使用制备色谱分离纯化，不适合大量制备产品。 综上所述，目前丁酸氯维地平合成反应不易控制，杂质较多，产品多需要通过制备色谱分离纯化，不利于大规模工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种能提高收率和产品质量，降低成本，操作简便，适合工业生产的丁酸氯维地平的制备方法。 ，包括如下步骤将2，3-二氯苯甲醛、乙酰乙酸丙腈酯、3-氨基-2-丁烯酸甲酯混合进行一锅Hantzsch反应，然后加入碱催化剂脱除2-氰乙基制得关键中间体II(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸，关键中间体II再与正丁酸氯甲酯进行反应，反应液用乙酸乙酯和水处理后得到丁酸氯维地平粗产品，粗产品再经乙酸乙酯/石油醚、异丙醇/水或异丙醚/丙酮重结晶得到高纯度丁酸氯维地平III。 在上述丁酸氯维地平的制备方法中，所述Hantzsch反应的溶剂为异丙醇，反应温度为20-180℃，反应时间为2-24h，随后加入碱催化剂脱除2-氰乙基，用二氯甲烷洗涤水相，水相缓慢加入磷酸，得到关键中间体(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸。 在上述丁酸氯维地平的制备方法中，所述一锅Hantzsch反应还加入催化剂，所述催化剂为有机碱或无机碱。有机碱优选为三乙胺或吡啶；所述无机碱优选为NaOH、KOH、CsOH、KHCO3、NaHCO3、K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3。 在上述丁酸氯维地平的制备方法中，水解脱2-氰乙基保护基所用碱催化剂为Bu4NF、Na2S、Ca(OH)2、NaOH、KOH、Ba(OH)2、Mg(OH)2或Sr(OH)2。 在上述丁酸氯维地平的制备方法中，所述关键中间体与正丁酸氯甲酯的反应在碱性条件下进行。 与现有技术相比，本专利技术具有如下优点 ①原料3-氨基-2-丁烯酸甲酯可由价格低廉的化工原料乙酰乙酸甲酯很容易制备，原料乙酰乙酸丙腈酯可由化工原料双乙烯酮或5-乙酰基-2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮很容易制备。所涉及原料合成均无需制备色谱分离纯化。 ②中间体与正丁酸氯甲酯的反应，以往的专利或文献中有使用DMF为溶剂，N2保护下80℃反应18h，产品丁酸氯维地平(III)需经制备色谱分离纯化才能得到符合制剂生产要求的原料药。采用色谱分离无法应用于工业化大生产。本专利技术无N2保护，反应液用乙酸乙酯和水处理后得到粗产品III，III再经乙酸乙酯/石油醚(也可以是异丙醇/水、异丙醚/丙酮)重结晶而无需用制备色谱法纯化，即可得到合格的产品，纯度大于99.5％。本法工艺过程简单，成本低，适合工业生产。 具体实施例方式 用下面的实施例详细叙述本专利技术，但它不是对本专利技术的限制。 实施例1(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸甲基-3-甲酸(II) 在圆底烧瓶中加入2，3-二氯苯甲醛(175g，1mol)，乙酰乙酸丙腈酯(160g，1.03mol)和3-氨基-2-丁烯酸甲酯(115g，1mol)，异丙醇作溶剂，50℃反应12小时。减压脱除溶剂后冷却至室温，加入氢氧化钠的乙醇/水混合溶液，搅拌5h后再加入1L水，用二氯甲烷洗涤水相。水相缓慢加入300mL磷酸，有黄色沉淀生成，抽滤得固体273.2g，产率77％。IR(KBr，cm-1)3344，2950，1656，1477，1229，779.1H NMR(DMSO，ppm)δ＝11.59(s，1H)，8.81(s，1H)，7.38-7.21(m，3H)，5.30(s，1H)，3.48(s，3H)，2.23(s，3H)，2.22(s，3H)；13C NMR(DMSO，ppm)δ＝168.46，167.27，149.09，145.82，144.89，131.35，129.61，129.51，128.02，127.92，102.34，101.03，50.39，38.35，18.07，18.04。 实施例2(±)-4-(2’，3’-二氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸甲基(丁酰氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种丁酸氯维地平的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将２，３－二氯苯甲醛、乙酰乙酸丙腈酯、３－氨基－２－丁烯酸甲酯混合进行一锅Ｈａｎｔｚｓｃｈ反应，然后加入碱催化剂脱除２－氰乙基制得关键中间体（±）－４－（２’，３’－二氯苯基）－２，６－二甲基－１，４－二氢吡啶－５－羧酸甲基－３－甲酸，关键中间体再与正丁酸氯甲酯进行反应，反应液用乙酸乙酯和水处理后得到丁酸氯维地平粗产品，粗产品再经重结晶得到高纯度丁酸氯维地平。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：鲁桂，黎逢权，汤毅，张霖泽，高越，
申请(专利权)人：中山大学，广州中大创新药物研究与开发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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