阿洛地平和贝那普利/苯那普利拉的治疗组合制造技术

本发明专利技术特别涉及药物组合在制备用于治疗或预防病症或延缓病症进程的药物中的用途，所述药物组合包含（１）选自贝那普利、苯那普利拉及其药学上可接受的盐的ＡＣＥＩ，和（２）阿洛地平或其药学上可接受的盐，所述病症选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、与血压有关的脑血管疾病、中风、肺部疾病或肺部压力过高和头痛；其中（ｉ）阿洛地平或其药学上可接受的盐的量相当于约６ｍｇ－４０ｍｇ的游离碱，且（ｉｉ）ＡＣＥ抑制剂或其药学上可接受的盐的量相当于约２０ｍｇ－１６０ｍｇ的贝那普利盐酸盐。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
钙通道阻断剂(CCB)和血管紧张肽转化酶抑制剂(ACEI)被广泛用于治疗高血压及相关的疾病和病症。CCB类药物的代表性示例为阿洛地平，而ACEI类药物的代表性示例为贝那普利或苯那普利拉。阿洛地平为2--4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸3-乙基5-甲基酯。商业出售的是该化合物的苯磺酸盐形式，商品名为NORVASC，为抗高血压药。可以以游离形式或以药学上可接受的盐的形式施用阿洛地平。应当理解，除特别指明外，不论所用盐形式为何，本文中提及阿洛地平剂量时所述量均为相当于阿洛地平游离碱对等物的量。已知用阿洛地平进行长期抗高血压治疗常常伴有副作用，如剂量限制性外周水肿，特别是踝水肿。例如，阿洛地平可以诱导产生踝水肿，这被认为是由于腿部的毛细血管前微动脉优先扩张和所致的体液流入组织间隙引起的。用阿洛地平进行单一治疗的剂量上限为每天10mg，在长期治疗时优选采用更低的剂量。目前，管理部门尚未批准大于每天10mg的高剂量制剂，该种制剂也尚未投放市场，这是因为在许多易感个体中，诸如上述的那些副作用可能影响其效能并可能最终导致治疗中止。在本文中，“高剂量”或“更高剂量”的阿洛地平是指其日剂量大于5mg，优选为6-40mg，更优选为7.5-20mg，例如为7.5、10、15或20mg，更优选至少为10mg，例如10、12.5、15或20mg，最优选为10或20mg。每两天给药一次时，剂量最好为10-60mg，优选为20-40mg，例如20、30或40mg，特别是40mg。贝那普利为-3-氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并氮杂唑-1-乙酸。该化合物以盐酸盐的形式商业出售，商品名为LOTENSIN或CIBACEN，为抗高血压药。苯那普利拉为贝那普利的二酸形式，通过切除酯基形成，为贝那普利的活性代谢物。可以以游离形式或以药学上可接受的盐的形式给予贝那普利和苯那普利拉。应当理解，除特别指明外，不论其实际盐形式为何，本文提及贝那普利或苯那普利拉剂量时所述量均为相当于贝那普利盐酸盐对等物的量。用贝那普利、其药学上可接受的盐或苯那普利拉进行治疗时，其剂量为每天10mg-80mg。然而，ACEI可能在非高加索人群、特别是非洲裔美国人和肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)已受到抑制的患者中仅有中等疗效。在本文中，“高剂量”或“更高剂量”的贝那普利是指其剂量相当于20mg以上贝那普利盐酸盐，优选21-160mg，更优选40-80mg，例如40mg或80mg。该药物的剂量也可以每两天给予一次，可以与阿洛地平在同一天给予，也可以与阿洛地平隔天交替给予。在两种给药方案中，均优选贝那普利的量保持恒定。阿洛地平和贝那普利的固定剂量组合已以商品名Lotrel投放市场。这些活性组分的相应量为2.5mg的阿洛地平和10mg的贝那普利、5mg的阿洛地平和10mg的贝那普利以及5mg的阿洛地平和20mg的贝那普利，阿洛地平的量相当于其游离碱的量，贝那普利的量相当于其盐酸盐的量。在本文中，术语“Lotrel组合”指这些剂量组合。显而易见，需要提供包含更高含量的CCB和/或ACEI的组合，该组合不仅具有更强的血压控制作用，而且相对于阿洛地平和贝那普利的低剂量组合还具有出乎意料之外的、甚至更有益的优势。这些优势包括在长期治疗中采用该组合，例如避免高剂量的阿洛地平产生的副作用，获得另外的有益效果。令人吃惊的是，相对于市场上使用的已知的低剂量阿洛地平和贝那普利组合，其高剂量组合具有更有益的优势。在本文中，阿洛地平和贝那普利的治疗组合包括这样的化合物给药方式，通过此方式可以实现以每两天给药一次的方式给予阿洛地平和贝那普利的组合。任选地，以每两天给药一次的方式给予所述组合时，可以隔天交替单独给予贝那普利。适宜的是给患者提供下列剂型(i)包含阿洛地平与贝那普利的组合的剂型，和(ii)包含贝那普利作为活性组分或安慰剂的剂型，在此情况下，两种剂型可以在下面所述的成套药盒中提供。例如，包装产品中可以包含装入分药器、泡罩包装或其他适当的包装物中的日剂量的适当活性组分和用药说明，以确保隔天交替服用适当的片剂，或者确保规定的剂量方案得到正确的依从。在相关的实施方案中，可以以每日为基础交替给予高剂量和低剂量的阿洛地平，并同时每天给予贝那普利。一般而言，在该种给药方案中，贝那普利的日剂量保持恒定。本文中公开的阿洛地平和贝那普利或苯那普利拉的高剂量组合均具有一些令人吃惊的有益效果，而且总体上没有副作用，所述有益效果选自(但不限于)如(i)更强的血压(收缩压或舒张压或两者)控制作用，特别是对那些根据WHO的高血压控制指南不能达到正常血压或最佳血压的患者；(ii)降低、阻止、减轻或延缓阿洛地平的副作用，如剂量限制性外周水肿如踝水肿的形成；(iii)减轻后负荷；(iv)终器的保护，特别是在治疗心绞痛时；和(v)降低、阻止、减轻或延缓发病和死亡危险或发病率和死亡率，特别是与动脉粥样硬化相关的发病率和死亡率。适用本专利技术组合的优选患者人群选自(i)那些根据1999年WHO的高血压控制指南不能达到正常血压或最佳血压的患者(参见J Hypertens1999，17151-183)；(ii)那些需要对心绞痛或血压或两者进行更强有力控制的心绞痛患者；(iii)那些需要对血压进行更强有力控制的心力衰竭、特别是充血性心力衰竭患者，和(iv)患有肺部疾病或肺部压力过高的患者。可以在常规动物试验模型中进行适当的实验以及通过适当的临床试验来证明这些令人吃惊的有益效果。例如，在临床试验中，与给予Lotrel组合相比，当给予本专利技术的药物组合时，在各种类型的高血压(如严重高血压)患者中，观察到阳性剂量反应，副作用减少，及更加显著的血压降低效果(根据WHO的标准，收缩压(SBP)≥180mm Hg或舒张压(DBP)≥110mm Hg的患者，SBP≥180mm Hg且DBP≥110mm Hg的患者为严重高血压患者)。同样，相对于用Lotrel组合治疗，用本专利技术的药物组合进行治疗时，原发性高血压(MSBBP≥95mm Hg至≤115mm Hg)患者有更大的响应率。对中度至严重高血压患者进行治疗特别有益(中度高血压的特征为根据WHO的定义DBP约为100mmHg)，最优选对严重高血压(如平均坐位舒张压＝MSDBP＞105mm Hg)患者进行治疗。相应的临床试验可以以下列方式进行，如双盲、随机、安慰剂对照、强迫滴定(forced-titration)和平行组试验。例如，在2周的洗脱期(wash-outperiod)和2周的单盲安慰剂导入期后，随机挑选患者给予Lotrel组合(如5mg的阿洛地平(相应于游离碱)和20mg的贝那普利(相应于盐酸盐))或本专利技术的药物组合(如10mg的阿洛地平(相应于游离碱)和20mg的贝那普利(相应于游离碱))6周；给予安慰剂的患者在整个8周中均只接受安慰剂。测定效能(如从基线至终点的血压改变)和安全性(如潜在副作用的发生率)。本专利技术的药物组合可以用于治疗(急性治疗，并且特别是长期治疗)或预防病症或延缓病症的进程，所述病症选自高血压(包括恶性、原发性、肾血管性、糖尿病性、单纯收缩期或其他继发性高血压)；心力衰竭，如充血性心力衰竭；心绞本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备治疗或预防病症或延缓病症进程的药物的药物组合物，所述药物组合物包含： （１）选自贝那普利、苯那普利拉及其药学上可接受的盐的ＡＣＥＩ，和 （２）阿洛地平或其药学上可接受的盐， 所述病症选自高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉粥样硬化、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌病、肾功能不全、外周血管疾病、左心室肥大、认知功能障碍、与血压有关的脑血管疾病、中风、肺部疾病或肺部压力过高和头痛； 其中 （ｉ）阿洛地平或其药学上可接受的盐的量相当于６ｍｇ－４０ｍｇ的游离碱，且 （ｉｉ）ＡＣＥ抑制剂或其药学上可接受的盐的量相当于２０ｍｇ－１６０ｍｇ的贝那普利盐酸盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AR康福特，WL戴利，SJ弗莱雷斯，AE罗伊斯，RL韦布，WS韦，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]