一种盐酸贝那普利脉冲释放片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸贝那普利脉冲释放片及其制备方法。本发明专利技术的盐酸贝那普利脉冲释放片由片芯和包衣层组成，片芯由盐酸贝那普利、稀释剂、崩解剂、润滑剂等组成；包衣层由成膜材料和致孔剂等组成。本发明专利技术的释放片是一种脉冲释药系统，按照预定时间释放药物，在需要时提供有效的血药浓度，以达到最佳的治疗目的。该系统根据患者发病的节律，提前服药，预防发病。使药物的安全性、有效性及适应性有所提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物释放制剂领域，具体地说涉及盐酸贝那普利脉冲释放片。
技术介绍
近年来研究表明，血压、心率、儿茶酚胺释放和血小板聚集均有昼夜节律性，活性 高峰多出现在早晨6:00-10:00内。心血管疾病在早晨和上午时段内发病率和死亡率的增 高与体内有关神经递质活性增强呈明显时谐相关性。早晨和上午时段内冠脉阻力和前臂血 管阻力最大，这些因素可使冠状动脉血流量减少。儿茶酚胺释放增多引起血管变应性增强 致使血管阻力增加。血管造影术表明，冠脉疾病患者早晨时段管径较傍晚细；上午给以硝酸 甘油后其血管管径增大的幅度较下午给药时明显，表明冠脉张力在上午高于下午。这种身 体指标昼夜节律性的表现是时间药动学所研究的对象。时间药动学是研究药动学参数的昼 夜节律变化。由于与药物转运有关的多数生理功能，如心输出量，肝、肾血流量，各种体液的 分泌速度及PH，胃肠运动等都有昼夜节律，这使得许多药物的一种或几种药动学参数因而 呈现昼夜变化。临床实践也证实许多常见病如哮喘、高血压、心绞痛、关节炎都呈昼夜节律 性变化。如人体血压具有明显的昼夜节律性，舒张压(BP)在凌晨6:00-10:00时迅速升高， 在20:00-2:00显著降低。已有报道心肌猝死、中风等心血管疾病多在凌晨发生。而对于大 多数人来说，凌晨服药在依从性上都具有一定困难，因此制备将心血管治疗药物制备成脉 冲制剂，使药物延迟4小时左右释放，使得病人在睡前服药，在凌晨2 00之前的舒张压低值 期药物不释放，避免副作用的产生，并在凌晨6:00左右达到稳态治疗血药浓度，可大大改 善治疗效果。盐酸贝那普利是一种前体药，水解后成活性物质苯那普利拉，可抑制血管紧张素 转换酶(ACE)。阻止血管紧张素I转化成血管紧张素II，从而减低由血管紧张素II介导的 一切作用，例如收缩血管和产生醛固酮，醛固酮促进肾小管对钠和水的重吸收并提高心输 出量。本品可减弱因血管舒张引起的交感反射性心率增快作用。对于高血压及充血性心力 衰竭具有良好疗效。盐酸贝那普利目前市场分额占领较多的是诺华的洛丁新，国内也有多家公司上市 了该产品，但都为普通片剂。之后学者们发现贝那普利与噻嗪类利尿剂合用，可增强降压作 用。与其它降压药包括阻滞剂、钙拮抗剂合用，可进一步加强降压作用。因此陆续上市 了贝那普利、氨氯地平复方制剂L0TREL，贝那普利、氢氯噻嗪复方制剂LOTENSIN HCT等产 品，专利CN200610075610. 3与CN200610075611. 8也研究了盐酸贝那普利联用的优良效果。 检索发现，从剂型上发挥盐酸贝那普利药效的研究并不多，特别是未能针对心血管疾病的 时间节律性制备剂型，发挥更好的药效及减小副作用。如能将盐酸贝那普利制成脉冲式释放给药制剂，则能更有效的预防和治疗高血压 疾病的发生发作。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有盐酸贝那普利制剂的不足，提供一种能减少病人服用 次数，并能根据发病节律性特点而保证相应有效血药浓度的盐酸贝那普利脉冲释放片。研究发现片剂包衣时采用高渗透性的成膜材料Eudragit RL与Eudragit RS进行 适当配比，控制衣膜的渗透性，并在成膜材料中加入致孔剂Eudragit L, Eudragit L的特 性是在酸性条件下不溶解，在PH5. 5以上条件下溶解。在药片进入人体后，在酸性的胃环境 中，水分不能透过薄膜衣，药物无法释放，进入肠道后，由于肠液PH大于5. 5，衣膜上致孔剂 Eudragit L逐渐溶解，水分逐渐渗入片芯，片芯中的崩解剂吸水膨胀，将衣膜撑大，同时衣 膜上释药孔增大，药物释出，从而达到脉冲释放的目的。因此，只要调节好包衣增重以及衣 膜材料中Eudragit L,Eudragit RS和Eudragit RL之间的比例，影响水分渗入片芯的速度， 从而控制时滞，另一方面调节片芯崩解剂的用量，控制片的溶胀效果，可达到药物脉冲释放 的目的。本专利技术所述的盐酸贝那普利脉冲释放片由片芯及包裹在片芯外的包衣层组成，包 衣层占片芯总重量的5^-7 ^所述片芯由盐酸贝那普利、填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂组成；其中， 盐酸贝那普利占片芯总重的4% 7% ；所述填充剂选自下列物质中的一种或多种微晶 纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、磷酸氢钙，优选微晶纤维素和乳糖，其用量占片芯总重 的45% 75% ；所述崩解剂选自下列物质中的一种或多种交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基 淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素，优选羧甲基淀粉钠，其用量占片芯总 重的15% 25% ；所述粘合剂选自下列物质中的一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基 纤维素、预胶化淀粉，优选预胶化淀粉，其用量占片芯总重的5% 20% ；所述助流剂为微 粉硅胶，其用量占片芯总重的0.5% 1.0% ；所述润滑剂为硬脂酸，其用量占片芯总重的 1. 5% 2. 0%。所述包衣层由成膜材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂组成；其中，所述成膜材料由 Eudragit RS 30D 禾口 Eudragit RL 30D 组成，其中 Eudragit RS 30D EudragitRL 30D 的 配比为9 1 7 1 ；所述致孔剂为Eudragit L 30D-55，其含有的聚合物重量是成膜材 料中聚合物总重量30% 50% ；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯，其用量是成膜材料中聚合物 总重量15% 20%;所述抗粘剂选自单硬脂酸甘油酯、滑石粉，其用量是成膜材料中聚合物 总重量5% 50% ；本专利技术提供的一种含有盐酸贝那普利的脉冲释放片是通过以下技术方案实现的。片芯制备将盐酸贝那普利、填充剂，加入混合机中混合，将混合粉末转入湿法制 粒机。用纯化水配制粘合剂，开启制粒机，加入粘合剂制粒。使用流化床干燥所制得颗粒，干 燥后颗粒转入混合机中，加入崩解剂，混合，再加入助流剂和润滑剂，混合，压片，得到片芯。包衣液制备按预定处方比例混勻Eudragit RS 30D, Eudragit RL 30D, Eudragit L 30D三种水分散体，另将抗粘剂、增塑剂倒入水中，用勻浆机勻化，临用前倒入水分散体 中，混勻，经40目筛过滤，即得。包衣将片芯置入高效包衣锅中，开启喷枪，喷入包衣液，包衣过程中持续搅拌包 衣液，包衣完成后晾干，得到成品。相对现有技术，本专利技术提供的盐酸贝那普利脉冲式释放片剂，与现有盐酸贝那普利制剂相比，能按照预定时间释放药物，在疾病发作时提供有效的血药浓度，以达到择时治 疗的目的。该制剂避免了药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低的产生，同时也减少了 药物的不良反应，根据患者发病的节律，提前服药，预防发病。并且本专利技术提供的盐酸贝那普利脉冲释放片采用的衣膜材料都是水分散体，避免 了有机溶剂的使用，有利于减少环境污染和实现工业化生产。具体实施例方式现给出下列实施例以阐述本专利技术，但不限制保护范围于此。实施例1片芯处方片芯盐酸贝那普利羧甲基淀粉钠微晶纤维素一水乳糖预胶化淀粉(善达)硬脂酸微粉硅胶包衣液处方Eudragit RS 30DEudragit RL 30DEudragit L 30D-55柠檬酸三乙酯滑石粉纯化水_IOOOOg制法片芯的制备将盐酸贝那普利、微晶纤维素、乳糖，加入混合机中混合，将混合粉 末本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种盐酸贝那普利脉冲释放片，其特征在于它由片芯和包衣层组成，包衣层占片芯总重量的５％～７％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：以盛，
申请(专利权)人：重庆药友制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：85[中国|重庆]