龙胆酸氨氯地平及其制备方法技术

本发明专利技术涉及龙胆酸氨氯地平酸式盐和它的制备方法。更具体地说，本发明专利技术涉及通过使氨氯地平与龙胆酸反应制备的以下式１的龙胆酸氨氯地平结晶酸式盐，其用于治疗心血管疾病并具有低毒性、优良的稳定性、改善的药效和血液中的长时间持续浓度的有利条件。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及龙胆酸氨氯地平酸式盐和它的制备方法。更具体地说，本专利技术涉及以下式1的龙胆酸氨氯地平结晶酸式盐，它用于治疗心血管疾病。通过使氨氯地平与龙胆酸反应，制备龙胆酸氨氯地平，它具有低毒性、优良的稳定性、改善的药效和血液中的长时间持续浓度的有利条件。 专利技术背景氨氯地平为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸酯并且作为钙通道阻断剂已用于治疗局部缺血和高血压心脏病。另外，由于氨氯地平的延长活性，已熟知氨氯地平为有效和有用的药物。氨氯地平在欧洲专利公开89167中首次公开作为1，4-二氢吡啶的新化合物。这个专利讲授了氨氯地平的药学上可接受的盐可通过具有药学上可接受的阴离子的非毒性酸制备，所述阴离子例如氯离子、溴离子、硫酸根、磷酸根、乙酸根、马来酸根、富马酸根、乳酸根、酒石酸根、枸橼酸根、葡萄糖酸根，更优选马来酸根。氨氯地平的游离形式也是药学上有用的，但是由于其低稳定性它已经以药学上可接受的酸的盐形式给予。韩国专利90479公开了四种理化性质，其要求形成药学上可接受的盐(1)优良的水溶性；(2)优良的稳定性；(3)非-吸水性；和(4)片剂制剂加工性能。然而，满足所有以上四种理化性质要求是非常困难的，已报道甚至马来酸盐(目前最优选的药用形式)在溶液中几周内分解。韩国专利91020公开了苯磺酸氨氯地平优于氨氯地平的常规盐并且具有优良的药用制剂加工性能。然而，因为具有腐蚀性和毒性的苯磺酸用于制备苯磺酸氨氯地平的方法已经带来了安全性问题。专利技术概述本专利技术的专利技术人已进行深入和彻底的研究以克服以上问题，通过使氨氯地平与龙胆酸反应最终成功制备龙胆酸氨氯地平的新结晶酸式盐，龙胆酸与苯磺酸相比是相对低毒性的有机酸。龙胆酸氨氯地平具有低毒性，在各种条件例如温度变化和水和光存在下的优良稳定性以及具有延长活性的优良的药物作用，因而作为药学上可接受的盐满足所有的要求。因此，本专利技术的一个目的是提供具有优良理化性质和低毒性的氨氯地平的药学上可接受的酸式盐。本专利技术的另一个目的是提供制备作为治疗学上可接受的盐满足所有理化性质要求的龙胆酸氨氯地平酸式盐的方法。本专利技术的另一个目的是提供含有作为治疗活性成分在治疗心血管疾病中有效的龙胆酸氨氯地平酸式盐的药用组合物。实施方案详细描述本专利技术涉及用于治疗心血管疾病的以下式1的龙胆酸氨氯地平酸式盐，它具有低毒性、优良的稳定性、改善的药效和血液中的长时间持续浓度的有利条件。 本专利技术以下式1的龙胆酸氨氯地平酸式盐包括氨氯地平的所有异构体及其混合物。另一方面，本专利技术涉及制备以上式1的氨氯地平龙胆酸盐的方法。如在以下反应方案1中显示的，通过使以下式2的氨氯地平与以下式3的龙胆酸反应制备氨氯地平龙胆酸盐。 以上用于制备氨氯地平酸式盐的反应方案1包括以下步骤(1)使氨氯地平溶解或者悬浮；(2)使龙胆酸溶解，将它加入到以上氨氯地平溶液中以制备混合物；和(3)搅拌以上反应混合物，然后过滤，洗涤并干燥生成的固体以制备龙胆酸氨氯地平结晶酸式盐。如上所述，通过将龙胆酸加入到含以上式2的氨氯地平的溶液中制备本专利技术龙胆酸氨氯地平结晶酸式盐。具体细节如下。在步骤1中，氨氯地平在反应溶液中的浓度对有效加速结晶是重要的，优选约3％重量至约60％重量。可使用R-氨氯地平或S-氨氯地平的每一种异构体或这些异构体的混合物，对有效药用活性更优选S-氨氯地平。在步骤2中，优选采用高于氨氯地平约0.1至约5.0当量的合适量的龙胆酸。在步骤1和2中，水或者任何常规有机溶剂可用作反应溶剂。更优选地，反应溶剂可为选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和乙腈的一种溶剂或者更多种的混合物。在步骤3中，形成龙胆酸氨氯地平结晶酸式盐的反应在约-10至约60℃的温度下进行。已知龙胆酸氨氯地平与苯磺酸氨氯地平相比较具有相对低的毒性并且满足药学上可接受的盐需要的所有理化性质(实验实施例1和2)。因此，本专利技术包括药用组合物，所述药用组合物含有以上式1的龙胆酸氨氯地平的异构体或异构体混合物作为用于治疗心血管疾病的活性成分。本专利技术的药用组合物可配制成口服或非肠道剂型或通常药学上可接受的剂型。在配制成口服或非肠道剂型时，可加入药学上可接受的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂或赋形剂。用于口服给药的固体剂型的实例包括片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂等。这样的固体剂可含至少一种赋形剂例如淀粉、蔗糖、乳糖和明胶。另外，可包含润滑剂例如硬脂酸镁和滑石粉。用于口服给药的液体制剂的实例包括混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂等，这样的液体剂型可以含稀释剂(例如水和含水石蜡)和赋形剂例如润湿剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等。用于非肠道给药的制剂的实例包括灭菌水溶液剂、非水溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。注射酯例如油酸乙酯和植物油例如丙二醇、聚乙二醇和橄榄油可用于非水溶液剂和混悬剂。通过采用基质例如witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可油、月桂油、甘油-明胶等可制备栓剂。实际给予的药用组合物的量应按照包括患者的年龄、体重和性别、选择的给药途径、受治疗的症状、患者症状的严重性等的相关状况确定。按照医师或药师，化合物可以每天单剂量或者每天多剂量给予。龙胆酸氨氯地平的合适剂量为基于氨氯地平碱1.0-10.0mg/天。附图简述附图说明图1显示(±)-氨氯地平苯磺酸盐或S-(-)-氨氯地平龙胆酸盐的抗高血压作用。实施例本专利技术可通过以下实施例得到更好的理解，所述实施例用于举例说明而不构成限制本专利技术。实施例1(R，S)-(±)-氨氯地平龙胆酸盐的制备使5g(12.2mmol)的(R，S)-(±)-氨氯地平龙胆酸盐溶于30mL乙醇中，使混合物冷却至5℃。然后使1.88g(12.2mmol)龙胆酸溶于20mL乙醇中，缓慢加入到以上氨氯地平溶液中。在室温下搅拌反应溶液2小时。用20mL冷水洗涤后，滤出生成的固体，在50℃下真空干燥，得到6.62g要求的鲜黄色结晶化合物(产率96.2％)。m.p.156-159℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.35-7.12(m，5H，ArH)，6.61(d.d.，1H)，6.47(d，1H)，5.31(s，1H)，4.74-4.55(d.d.，2H)，3.99-3.94(m，2H)，3.68(brt，2H)，3.50(s，3H)，3.09(brt，2H)，2.30(s，3H)，1.10(t，3H)实施例2(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐的制备将5g(12.2mmol)的(S)-(-)-氨氯地平龙胆酸盐悬浮于7.5mL乙醇中并搅拌。然后，使1.9g(12.3mmol)龙胆酸溶于50mL水中并缓慢加入到以上氨氯地平溶液中。在室温下搅拌反应溶液2小时。用20mL冷水洗涤后，滤出生成的固体，在50℃下真空干燥，得到6.61g要求的鲜黄色结晶化合物(产率96％)。m.p.162-165℃；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.35-7.11(m，5H，ArH)，6.62(d.d.，1H)，6.48(d，1H)，5.30(s，1H)，4.74-4.55(d，d.，2H)，3.99～3.95(m，2H)，3.68(brt，2H)，3.50(s，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以下式１的龙胆酸氨氯地平＊＊＊（１）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金载善，崔镇永，柳济虎，李男奎，张祯洙，张宇济，严基安，琴道承，
申请(专利权)人：SK化学株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[]