用于口服给药的肉毒毒素制剂制造技术

固体形式的肉毒毒素口服制剂，包括：　　　　（ａ）肉毒毒素；　　　　（ｂ）与所述肉毒毒素结合的载体，　　　　从而形成固体形式的肉毒毒素口服制剂，其中：　　　　（ｉ）载体制成可溶解在患者的胃肠道中并从而在患者的胃肠道中释放治疗量的肉毒毒素；　　　　（ｉｉ）采用如下方法或同时给药延缓胃排空的药剂使固体形式的肉毒毒素制剂表现出胃潴留，所述方法选自粘膜粘附、漂浮、沉淀和扩张。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
本专利技术涉及药用组合物。具体而言，本专利技术涉及用于口服给药的肉毒毒素药用组合物。药用组合物可制成用于口服、静脉内、肌肉、皮下或吸入及其它途径(即灌肠、鼻内、鞘内等)给药的形式。药物(作为溶液、悬浊液、片剂、胶囊等)口服给药的益处包括治疗效果快，并且方便患者。已知药物口服给药在胃肠道中的目标部位产生直接效果，这与药用组合物吸收到患者循环系统后(即抗酸药、缓泄药)由其活性成份产生治疗效果相反。通过粘膜粘附、漂浮、沉淀、扩张机制或通过同时给药延缓胃排空的药剂可对固体剂型药物的胃潴留(gastricretention)进行控制。粘膜粘附是一种将合成及天然大分子在体内粘附到粘膜表面的方法。然后如果将上述物质掺入药物制剂中，可提高粘膜细胞对药物的吸收或延长药物在该部位的释放时间。对于合成聚合物，如壳聚糖、卡波泊尔(carbopol)和卡波姆(carbomer)，生物/粘膜粘附机制是大量不同的物理化学相互作用的结果。生物的生物/粘膜粘合剂，如植物凝集素表现出与细胞表面和粘蛋白的特异性相互作用，从而被视为“第二代”生物粘合剂。Woodley，J.，Bioadhesionnew possibilitiesfor drug administration？，Clin Pharmacokinet 2001；40(2)77～84。粘膜粘附用于使口服剂型具有抵抗胃壁强大推进力的能力。通过使用粘膜粘附作为胃保持力(gastroretentive force)可克服胃粘膜不断产生粘液以代替由于蠕动收缩以及胃内容物的稀释而损失的粘液。对粘膜粘附纳米粒子系统(mucoadhesive nanoparticulatesystem)，包括脂质体和聚合纳米粒子已有评价。通过将粘膜粘附聚合物，如壳聚糖和卡波泊尔涂覆到粒子系统的表面可使其具有粘膜粘附力。上述表面修饰的可行性已通过测量ζ电势得到证实。评价方法包括粒子计数法，该方法使用Coulter计数器对聚合物涂覆的脂质体进行计数。粘膜粘附纳米粒子已用于口服给药的肽药物，并且比无涂覆的系统更有效，作用时间更长。Takeuchi H.等，Mucoadhesivenanoparticulate systems for peptide drug delivery，Adv DrugDeliv Rev 2001年3月23日；47(1)39～54。粘膜粘附药物递送设备与传统剂型相比具有几个优势，包括具有通过控制药物向身体的释放优化其疗效的能力。已有显示多种聚(丙烯酸)(PAA)水凝胶能抑制胃肠酶，如胰岛素的水解活性，从而提高药物的生物药效率。丙烯酸基聚合物可用于将粘膜粘附递送系统(delivery system)附着到粘膜上。由亲粘膜性的(mucophilic)共聚物，如聚(乙二醇)(PEG)接枝到聚合物主链上所修饰的聚合物水凝胶可促进粘附过程。这是因为所述接枝链能从网络扩散到粘膜层。P(AA-g-EG)膜可通过UV引发的自由基溶液聚合合成。不同类型的水凝胶可用不同摩尔进料比的AA∶PEG合成。聚合物水凝胶的特征在于粘膜粘附，以量化PEG接枝的链对粘膜粘附的影响。使用张力仪可测定生物粘附的键合强度，并从而计算粘附功。含有40％AA和60％PEG(40∶60AA/EG)的水凝胶可表现出最强的粘膜粘附。上述结果可归因于两单体的协同作用。AA官能团可允许聚合物形成多个氢键并使其出现大程度扩张。PEG粘合剂(tether)用作粘膜粘附的促进剂(promoter)。它们渗透到粘膜中并桥接碱性水凝胶和粘液。上述结果还可根据最近粘膜粘附中表面覆盖的Huang-Peppas模型(2002)和链长度效应解释。漂浮作为潴留机制需要有可使剂型在其上漂浮的液体存在，并且还假定患者在GRI过程中保持直立姿势，因为在仰卧姿势中，幽门位于胃体上方并将加速漂浮物质的排空。因此，漂浮可作为口服制剂胃潴留的基本原理。沉淀作用已成功用作丸剂的潴留机制，所述丸剂小到足以滞留在幽门区附近的胃体皱褶或皱襞中，所述幽门区是器官的一部分，它在直立姿势中处于最低位置。皱褶中捕获的高密度丸剂(约3g/cm3)也有抵抗胃壁蠕动的倾向。扩张已显示为可能可靠的潴留机制。具有如下特征的几种设备已有描述所述设备在给药后伸展，打开或由设备中产生的二氧化碳膨胀。如果上述剂型在扩张状态下的直径超过约12～18mm，则将被排出在幽门括约肌的通道之外。多种机制确保扩张的完全可逆性。可由口服给药的药用组合物治疗的胃肠病可包括异常肠功能、腹胀、便秘、科恩病(Cohn’s disease)、腹泻、脂肪吸收障碍、食物变态反应(food allergy)、胃肠瘘、葡萄糖耐受不良(intolerance)、谷蛋白耐受不良、消化吸收损伤、乳糖耐受不良、肠功能受限(limitedgut function)、吸收不良综合征、胰腺障碍、短肠综合征、容积不耐受(volume intolerance)、呕吐、恶心、胃灼热、阑尾炎、憩室病、胆结石、胃肠反流、炎症、消化性溃疡、痔疮、疝气和肥胖症。胃肠运动(motility)可通过消化系统的活动以及其中内容物的转运定义。当消化道任何部分中的神经或肌肉未以非常协调的方式运行时，人就会出现与运动性问题相关的症状。上述症状可包括从胃灼热到便秘。其它症状还可能包括腹胀、恶心、呕吐和腹泻。口服制剂可制成在特定时间段以预定速度将药物递送到GI道中。通常，药物从口服制剂中释放出来的速度随着口服制剂材料和包括的药物的生物化学性能变化。一般而言，口服制剂包括由很少或不引起宿主应答的惰性物质制成的载体。口服制剂可包括掺入载体材料中的具有生物活性的药物。载体可为聚合物或生物陶瓷材料。口服制剂可在吞咽后以产生所需治疗功效的方式和量释放药物。扩散、化学反应或溶剂激活以及磁、超声波或温度变化等因素的影响可使聚合载体材料释放药物。扩散可源自贮库(reservoir)或基体(matrix)。通过聚合物降解或药物从聚合物切开可进行化学控制。溶剂激活可涉及聚合物的溶胀或渗透效应。参考例如Science 249；1527～15331990。膜口服制剂或贮库口服制剂依赖于生物活性剂穿过聚合物膜扩散。基体口服制剂由聚合物基体组成，生物活性剂在基体中均匀分布。溶胀控制的释放系统通常基于亲水的玻璃聚合物，所述聚合物在有生物流体存在时或在特定环境刺激下发生溶胀。口服制剂可包括基本无毒性、不致癌的非致免疫性载体。适宜的口服制剂材料可包括下列聚合物，如聚(甲基丙烯酸-2-羟乙酯)(对-HEMA)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)(对-NVP)+，聚(乙烯醇)(PVA)、聚(丙烯酸)(PAA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、乙烯-乙酸乙烯共聚物(EVAc)、乙烯基吡咯烷酮/丙烯酸甲酯共聚物、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚酐、聚(原酸酯)、胶原质和纤维素衍生物以及生物陶瓷，如羟基磷灰石(HPA)、磷酸三钙(TCP)和磷酸铝钙(ALCAP)。乳酸、乙醇酸、胶原质及其共聚物均可用于制造可生物降解的口服制剂。可生物降解的口服制剂可用于克服不可生物降解的口服制剂的明显不足。参考，例如美国专利No.3,773,919和4,767,628。可生物降解的聚合物可为表面腐蚀聚合物(surface e本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·多诺万，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：