治疗剂制造技术

式Ⅰ化合物的Ｓ－对映体、及其药物可接受的盐、溶剂化物和前药，　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中Ｒ↑［１］表示氯、三氟甲基或三氟甲氧基，Ｒ↑［２］表示Ｈ或氟，Ｒ↑［３］表示Ｃ↓［２－４］烷基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些新的(2S)-3-(4-{2-2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸衍生物、制备这些化合物的方法，这些化合物在治疗包括脂类疾病(血脂异常(dyslipidemias))的临床病症(不管是否与胰岛素抗性有关)和代谢性综合症的其它表现中的应用，还涉及其治疗应用方法以及含有上述化合物的药物组合物。
技术介绍
代谢性综合症包括II型糖尿病，指的是伴有下列疾病的胰岛素抗性的一组表现高胰岛素血症、可能的II型糖尿病、动脉高血压、向心性(内脏)肥胖症、以紊乱的脂蛋白水平观察到的血脂异常其特征通常为升高的VLDL(极低密度脂蛋白)、低密度的LDL颗粒和减少的HDL(高密度脂蛋白)浓度和减少的纤维蛋白溶解。最近的流行病学研究已证明，具有胰岛素抗性的个体大大增加了心血管疾病的发病率和死亡率，尤其是患有心肌梗塞和中风的危险性。在II型糖尿病中，动脉粥样硬化相关病症导致的死亡高达所有死亡的80％。临床医学中，已经意识到需要增加代谢性综合症患者的胰岛素敏感性，并由此纠正血脂异常，血脂异常被认为是导致动脉粥样硬化加速发病的原因。然而，目前这还不是具有明确药物治疗学指标的人们普遍接受的诊断指标。下式C化合物的S-对映体，2-乙氧基-3-丙酸，已经公开在PCT公开号WO99/62872中； 据报道，该化合物为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR，有关PPAR的综述参见T.M.Willson等，J Med Chem 2000，第43卷，527)的调节剂，并具有组合的PPARα/PPARγ激动剂活性(Structure，2001，第9卷，699，P.Cronet等人)。该化合物在治疗与胰岛素抗性有关的病症中有效。令人惊讶的是，目前已发现了一系列作为选择性PPARα调节剂的化合物。
技术实现思路
本专利技术提供式I化合物的S对映体，以及其药学可接受的盐、溶剂化物及其前药 其中R1表示氯、三氟甲基或三氟甲氧基，R2表示氢或氟，并且R3表示C2-4烷基。在此说明书中使用的术语“前药”包括羧酸基团衍生物，所述羧酸基团衍生物在哺乳动物，特别是人体内转化成羧酸基团或其盐或共轭物。应当理解，尽管不希望受到理论的约束，但是相信大多数与所述前药相关的活性来自由所述前药转化而生成的式I化合物的活性。可通过本领域技术人员已知的常规方法制备前药。本领域已知各种不同羧基前药。有关这些前药衍生物的实例参见a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)，和Methods in Enzymology.42309-396，K.Widder等编辑，(AcademicPress，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard编辑第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，81-38(1992)；d)H.Bundgaard等人，Journal of PharmaceuticalSciences，77285(1988)；和e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32692(1984)。上述文件a-e引用于此作为参考。体内可分裂的酯仅仅为所述母体分子的一种前药。含有羧基的式(I)化合物的体内可水解(或可分裂)的酯是例如在人或动物体内水解产生母体酸的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的羧酸酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯；并且可以在本专利技术化合物的任一羧基上形成。本专利技术具体的化合物为(2S)-3-氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸；(2S)-3-(4-{2--2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸；(2S)-2-乙氧基-3-氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸；和(2S)-3-氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸；以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。应当理解，上述每种化合物可分别形成本专利技术的部分，并且这些化合物的任意组合，例如上述化合物的两种、三种、四种或全部的组合也可形成本专利技术的部分。还应当理解，本专利技术包括五种实施方案，其中上述五种化合物中的每一种通过对该化合物的前提条件的方式被依次从对式I化合物的通用权利要求中排除。本专利技术还包括这样的实施方案，其中上述五种化合物的任意组合，如上所述通过对所述化合物的组合的前提条件中的方式被从对式I化合物的通用权利要求中排除。在本说明书中，表达方式“药学上可接受的盐”是用来定义但不限于碱式盐，例如碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、与碱性氨基酸的盐和与有机胺的盐，有机胺特别是叔丁胺。本专利技术另一方面提供了一种或多种下列化合物(2S)-3-氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸叔丁基铵盐；(2S)-3-(4-{2--2-氧代乙氧基}苯基)-2-乙氧基丙酸叔丁基铵盐；(2S)-2-乙氧基-3-氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸叔丁基铵盐；(2S)-2-乙氧基-3-氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-丙酸叔丁基铵盐；和(2S)-3-氨基}-2-氧代乙氧基)苯基]-2-乙氧基丙酸叔丁基铵盐。这些盐可如下制备将酸与叔丁胺(例如，相对于该酸约等摩尔量的叔丁胺)在溶剂中反应，然后通过本领域技术人员所熟知的方法，例如过滤分离得到的盐，所述溶剂例如，如异丙醚或叔丁基甲基醚的醚，或如醋酸叔丁酯的酯，或其混合物，或这些溶剂中的一种与反-溶剂的混合物，反溶剂例如烃，如异辛烷。还应当理解，本专利技术的某些化合物可为溶剂化物，例如水合物，还可为非溶剂化物。可以理解，本专利技术包括所有这些溶剂化物形式。本专利技术的某些化合物可以作为互变异构体存在。应当理解，本专利技术包括所有这些互变异构体。制备方法本专利技术化合物可根据如下给出的方式制备。然而，本专利技术并不限于这些方法。本专利技术化合物还可根据现有技术中相关结构化合物所述的方法制备。反应可根据标准方法或如实验部分中所述进行。通式I化合物可通过将式II化合物的S-对映体与脱保护剂反应制备 其中R1、R2和R3如上述所定义，R4表示如标准教科书“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第三版(1999)，Greene和Wuts，中所述的羧酸羟基保护基团。保护基还可为树脂，例如王式(Wang)树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。保护基可根据本领域熟练技术人员所公知的方法除去。这种保护基中的一种为其中R4表示C1-6烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或芳基烷氧基，例如苄氧基，这样COR4表示酯的基团。这种酯可与例如水解剂(如氢氧化锂)的去保护剂在0-100℃的温度范围内本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：E·L·林德斯特德特阿尔斯特尔马克，A·C·奥尔松，L·李，C·J·奥雷尔，A·米尼迪斯，E·尤塞菲萨拉克德，M·U·J·达尔斯特伦，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：