一种泰克利玛的固体分散体制造技术

本发明专利技术是关于一种泰克利玛的固体分散体的载体，该载体通过使用亲水亲油平衡（ＨＬＢ）值高于或等于约７的固体表面活性剂制备。所述表面活性剂同时具备载体和分散增强剂的作用。因此，泰克利玛的分散率得到改善，并且口服吸收性和生物利用度可以因快速的药物释放而增加。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种泰克利玛的固体分散体
本专利技术是关于一种用于非水溶性药物泰克利玛(tacrolimus)的固体分散体的药物载体。更进一步说，本专利技术是关于一种既是固体分散体的药物载体又是分散增强剂的表面活性剂。所述表面活性剂在室温下为固相，所述表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值高于或等于约7。由于本专利技术的固体分散体的分散率得到改善，因此可以增加泰克利玛的口服吸收性和生物利用度。
技术介绍
已经存在很多方法改善非水溶性药物的分散率，它们包括：(a)减少药物粒子的大小以增加表面积，(b)在表面活性剂中增溶，(c)形成微乳液，(d)通过固体分散体的形成以降低药物的结晶度等等方法。所述固体分散体是指无定形的药物分散在固体载体中的药物制剂。固体分散体是通过将药物和固体载体溶解在有机溶剂中然后干燥或者将药物和固体载体熔融然后冷却而制备的。本专利技术使用的药物是17-烯丙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲代乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧-4-氮杂三环[22.3.1.0.4.9]二十八烷基-18-烯-2，3，10，16-四氮腙(以下，简称为‘泰克利玛’)。欧洲专利公开号181462(公开日：1986年6月11日)公开了泰克利玛的药理活性例如免疫抑制活性和抗菌活性。因此该药用于治疗和预防因骨髓移植引起的移植物抗宿主移植病的排斥反应，自体免疫疾病，传染病或类似疾病。然而，当口服给药时，因为药物在水中的不溶性，导致泰克利玛的吸收性和生物利用度低。因此，泰克利玛在口服给药时存在不利因素。-->日本公开特许公报昭62-277321公开了一种含有非水溶性药物泰克利玛和水溶性聚合体药物载体的固体分散体。但是一般公知这类固体分散体口服后的吸收存在大幅变化的趋势。US 6346537公开了一种药物组合物，该组合物包括含有泰克利玛的非水溶性活性物质，表面活性剂，以及选自由水溶性聚合物、糖类和轻质无水硅酸的组中的药物适合的固体载体。与日本公开特许公报昭62-277321公开的固体分散体相同，这种固体载体单独存在并不能提高泰克利玛的分散率，因此泰克利玛和表面活性剂需同时分散在固体载体中。由此，表面活性剂仅用于泰克利玛的增溶而不用作泰克利玛的载体。韩国专利公开号2001-0006070公开了一种含有非水溶性药物和两种或两种以上表面活性剂的药物组合物。但是，已公开的常规的组合物是液体组合物，其中，一种表面活性剂溶解非水溶性药物和其它表面活性剂。同样，表面活性剂仅用于溶液中非水溶性药物的增溶。因此，该常规的组合物与本专利技术开发口服给药的固体剂型不相关。韩国专利公开号2003-0040556公开了一种含有大环内脂化合物固体分散体的可持续释放制剂。所述大环内脂化合物以无定形的状态分散在固体载体中，所述固体载体单独使用或与水溶性基质(例如水溶性聚合体)、非水溶性基质(例如石蜡，非水溶性聚合体)联合使用。上面提及的韩国专利公开号2003-0040556还公开了可以将分解剂(交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低替代度羟丙基纤维素、羟基乙酸淀粉钠淀粉、微晶纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮等)或者表面活性剂(聚氧乙烯化蓖麻油、硬脂酸40聚烃氧基酯、聚山梨醇酯80，十二烷基硫酸钠，蔗糖脂肪酸酯(HLB≥10))添加到固体分散体中以提高药物的初始分解率。但是，少量的表面活性剂只有当药物过量持续释放时用来提高初始分解率。它不用做固体分散体的药物载体。-->当口服给药时，上述固体分散体由于其分散率的限制，生物利用度不佳。本专利技术的专利技术人一直致力于解决上述现有技术存在的问题和开发有效的固体分散体的载体，所述载体既具备载体的作用又具备分散增强剂的作用。结果，专利技术人了解到HLB值高于或等于约7的固体表面活性剂是有效的固体分散体载体。由此，泰克利玛的分散率得以提高，并且生物利用度和口服吸收性基于良好的分散率而增强。使用喷雾干燥器或流化床制粒机也让固体分散体的制备简便和稳定。
技术实现思路
本专利技术提供了一种分散率得到提高的泰克利玛的固体分散体，并且基于良好的分散率使口服吸收性和生物利用度增强。本专利技术还提供了一种同时具备药物载体作用和分散增强剂作用的固体分散体载体。本专利技术又提供了一种固体分散体，所述固体分散体通过使用表面活性剂作为固体分散体的药物载体制备。所述的表面活性剂的亲水亲油平衡(HLB)值高于或等于约7，并且在室温下为固态。此外，本专利技术还提供了一种制备上述固体分散体的方法以及使用该固体分散体的口服剂型。为达到上述专利技术目的，本专利技术提供了一种HLB值高于或等于约7的固体表面活性剂，作为泰克利玛的固体分散体的载体。该表面活性剂同时具备载体和分散增强剂的双重功效。本专利技术还提供了一种泰克利玛的固体分散体，所述固体分散体的分散率得到提高，并且基于良好的分散率使口服吸收性和生物利用度增强。本专利技术还提供了一种制备泰克利玛的固体分散体的方法以及使用该固体分散体的口服剂型。以下，对本专利技术进行详细阐述。-->本专利技术使用亲水亲油平衡(HLB)值高于或等于约7的固体表面活性剂作为泰克利玛的固体分散体的药物载体。所述表面活性剂选自由十二烷基硫酸钠(HLB＝40)，HLB值高于或等于约7的泊洛沙姆(Poloxamer)(泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407)，HLB值在约7到约18之间的蔗糖脂肪酸酯(蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖月桂酸酯等)组成的组中的一种或几种。所述表面活性剂不局限于上述成分。可用HLB值高于或等于约7的固体表面活性剂。药物和表面活性剂的重量比优选为1∶0.1到1∶100，更优选为1∶3到1∶50。本专利技术使用固体表面活性剂作为泰克利玛的固体分散体的药物载体，该固体分散体足以提高药物分散率，并可以增强泰克利玛的口服吸收性和生物利用度。固体分散体的制备是将泰克利玛和固体表面活性剂同时溶解和/或分散于有机溶剂中，然后真空干燥除去有机溶剂，随后粉碎。此外，所述固体分散体可以使用喷雾干燥器或流化床制粒机制备。在本专利技术中，与泰克利玛一起溶解或分散在有机溶剂中的固体表面活性剂具备固体分散体药物载体的功效。本专利技术可以使用任何药物适合的溶剂，所述溶剂选自由乙醇、异丙醇、二氯甲烷和三氯甲烷等组成的组中的一种或几种，并不局限于上述涉及的溶剂。本专利技术提供的泰克利玛的固体分散体的制备是将泰克利玛和固体表面活性剂同时溶解或分散于有机溶剂中，然后使用真空干燥除去有机溶剂，再将溶液喷雾干燥或在流化床制粒机中成粒。在固体分散体的制备中，通常可以将药物适合的添加剂例如赋形剂(淀粉等)，分解剂(交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、低替代度羟丙基-->纤维素、羟基乙酸淀粉钠淀粉、微晶纤维素、聚乙烯聚吡咯烷酮等)，着色剂，调味剂，甜味剂和润滑剂(硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石等)选择性地添加到溶液中。此外，不仅上述添加剂，还有药物适合的添加剂例如乳糖，滑石和无水磷酸氢钙在流化床制粒机中被用做造粒核种。用做核种的添加剂例如乳糖，滑石和无水磷酸氢钙在泰克利玛固体分散体的制备中并不必要，它们仅用做流化床制粒机的核种，也就是说，所述添加剂并不用做固体分散体的药物载体。可以将药物适合的赋形剂、分解剂、黏着剂、着色本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体分散体，该固体分散体含有泰克利玛和亲水亲油平衡值高于或等于约７的固体表面活性剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】KR 2003-7-9 10-2003-00465501、一种固体分散体，该固体分散体含有泰克利玛和亲水亲油平衡值高于或等于约7的固体表面活性剂。2、按照权利要求1所述的固体分散体，其中，所述表面活性剂为选自由亲水亲油平衡值＝40的十二烷基硫酸钠，亲水亲油平衡值≥7的泊洛沙姆和18≥亲水亲油平衡值≥7的蔗糖脂肪酸酯组成的组中的至少一种。3、按照权利要求1所述的固体分散体，泰克利玛和固体表面活性剂按照约1∶0.1到1∶100的重量比混合。4、按照权利要求1到3中任意一项所述的固体分散体，该固体分散体含有不具备载体作用的添加剂，所述添加剂为选自由药物适合的赋形剂、分解剂、着色剂、调味剂、甜味剂和润滑剂组成的组中的一种以上。5、一种制备固体分散体的方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：申熙钟，林宗来，奇旻孝，尹志训，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]