用于肺吸入的包括苯并二氮杂*的干粉组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于通过吸入给药的包括苯并二氮杂＊的干粉药用组合物，并且特别涉及苯并二氮杂＊干粉组合物和用于分配该组合物的吸入器设备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于肺吸入的包括苯并二氮杂的干粉组合物本专利技术涉及用于通过吸入给药的包括苯并二氮杂的干粉药用组合物，并且特别涉及苯并二氮杂干粉组合物和用于分配该组合物的吸入器设备。苯并二氮杂是镇静-催眠剂，其在1960年首次提出的。它们作为肌肉松弛剂和预麻醉剂，通常用于多种病情，包括发作控制、焦虑、酒精戒断、失眠、对与药品关联的躁动进行控制。它们也经常与其它药物组合在一起，用于在手术或介入之前的清醒镇静。因为它们是广泛普及的，所以这些药品可能滥用。另外，所已知的是，无论是单独使用还是与其它物质一起使用，它们都是过量使用的。最广泛使用的苯并二氮杂包括氯巴占、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮和咪达唑仑。任何苯并二氮杂都可以在本专利技术中使用，包括这些众所周知的苯并二氮杂及那些不常见的苯并二氮杂。氯巴占为1，5-苯并二氮杂，其化学名为7-氯-1，5-二氢-1-甲基-5-苯基-1，5-苯并二氮杂-2，4(3H)-二酮。氯硝西泮为1，4-苯并二氮杂，其化学名为5-(2-氯苯基)-1，3-二氢-7-氮-1，4-苯并二氮杂-2-酮。地西泮的化学名为7-氯-1，3-二氢-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮。劳拉西泮的化学名为7-氯-5-(2-氯苯基)-1，3-二氢-3-羟基-2H-1，4-苯并二氮杂-2-酮，而咪达唑仑的化学名为8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑基[1，5-a][1，4]苯并二氮杂。就本专利技术的组合物而言，苯并二氮杂优选地为氯巴占或氯硝西泮。氯巴占是特别优选的，因为基于可得到的文献，人们相信，与其它苯并二氮杂相比，这种苯并二氮杂所显示的副作用较小。例如查看2000年出版的作者为Trimble等人的《Benzodiazepines》的第5页。而且，人们相信，当氯巴占经由吸入输送到肺的时候，副作用可以进一步减小。目前，商业上可得到的苯并二氮杂通常配制为用于通过静脉注射给药或用于直肠给药，尤其是当旨在治疗癫痫的时候。在某些情况下，这两种给药模式明显是不方便的，并且使患者感到不快。一些口服的苯并二氮杂制剂是可得到的，其形式通常为片剂。-->然而，口服制剂的缺点是，为了达到与静脉注射或直肠给药制剂相同的作用，口服制剂需要剂量大得多的苯并二氮杂。例如，Rivotril(氯硝西泮)用于治疗癫痫，并且以静脉注射或口服片剂的形式给药。与1mg静脉注射相比，当服用片剂的时候，所推荐的苯并二氮杂的剂量是每天4-8mg。此外，口服配量的缺点是，在给药和发挥治疗作用之间存在相对长的延迟。苯并二氮杂的首过代谢也是问题。虽然苯并二氮杂的其它给药模式已经提出，但这些模式只是取得了有限的成功。在WO 90/02737(Goldberg)中，描述了苯并二氮杂的跨鼻粘膜给药，特别是为了改善睡眠。在旨在诱导睡眠的情况下，治疗活性剂在给药时快速地发挥作用，这明显是人们所想要的，并且WO 90/02737(Goldberg)所披露的是，包含苯并二氮杂的组合物，包括溶液、悬浮液、软膏和凝胶，可以发挥更持久的催眠作用，并且与传统的给药模式相比，其可以更有效地并且更精确地控制。编号为6,627,211的美国专利(SK Corporation)披露了用于跨鼻粘膜给药的组合物。特别地，这项专利所披露的是，对像苯并二氮杂那样的药物与在药用上可接受的助溶剂系统进行联合给药，在药用上可接受的助溶剂系统包括脂肪醇、乙二醇和水及它们与生物表面活性剂例如胆盐或卵磷脂的组合。含水的助溶剂系统据说用于控制和促进活性剂的跨粘膜渗透和吸收的速率和程度。然而，鼻给药使患者感到非常不快，尤其是当在一段时间内需要定期给药的时候。在鼻腔内可能发生结块，这引起不适。这种给药途径还遭遇的问题是，苯并二氮杂制剂的给药体积是有限的。先于此，这种制剂实际上被吞咽下去，并且具有很小的治疗作用或不具有任何治疗作用。通过吸入对包括苯并二氮杂的组合物进行给药，这也已经构想出来。编号为5,457,100的美国专利(Daniel)披露了对惊恐症和发作疾病的治疗，在其中，包括苯并二氮杂的组合物被吸入。所设想的是将这种治疗主要作为紧急治疗，并且输送给患者的苯并二氮杂的剂量不是非常准确的。组合物包括推进剂，并且使用传统的设备进行分配，例如使用烟雾化计量剂量泵、手动计量剂量泵或计量剂量产生喷射的挤压瓶进行分配。WO 02/094244(Alexza Molecular Delivery Corporation)披-->露了以气雾剂为形式的苯并二氮杂的吸入，气雾剂通过以下方式形成：对包含苯并二氮杂的组合物进行加热以形成蒸汽，并且随后允许蒸汽凝结成气雾剂。这样的凝结气雾剂所需要的吸入设备具有至少三个元件，即用于对组合物进行加热以形成蒸汽的元件、允许蒸汽冷却的元件和允许由此形成的气雾剂被吸入的元件。所宣称的是，这种组合物和给药模式使苯并二氮杂的血浆浓度迅速地达到峰值。然而，这种形成气雾剂的烦琐方法是相对不可靠的，并且在一定剂量中所实际分配的苯并二氮杂的量是不可预测的，这可能导致配量过量或配量不足，这两种情况都明显不是人们所想要的，并且可能对患者的健康造成威胁。人们相信，根据本专利技术的可吸入的苯并二氮杂干粉组合物可以在给药的15分钟内发挥治疗作用。就治疗作用而言，与当苯并二氮杂组合物通过口服或通过直肠给药的时候所花费的时间相比，这是非常快速的。而且，已知苯并二氮杂的首过代谢是相对高的，并且与苯并二氮杂本身相比，所产生的代谢物的治疗作用是较低的。通过经由肺途径对苯并二氮杂进行给药，多得多的未发生代谢的药品被输送到全身。这应该允许将要进行给药的苯并二氮杂的剂量小于经由口服途径或直肠途径所通常需要的剂量。例如，在位于2003年出版的《12Seizures》的第226-228页的作者为Medhndiratta等人的“Clobazammonotherapy in drug naive adult patients with epilepsy”中，对26名患者的研究所显示的氯巴占的平均每日剂量为26.86mg，范围为20mg到80mg。在作者为Trimble等人的“Benzodiazepines”的第69页，所提及的剂量为每6-8小时10mg。在上面所讨论的本专利技术的可吸入的氯巴占组合物的特征，与氯巴占相对低的不良药品相互作用发生率组合在一起，使得它特别适合于进行附加治疗，即适合于与其它药物组合在一起使用，例如与其它发作药物组合在一起使用。根据本专利技术的一些实施例，所提供的用于附加治疗的组合物包括与附加药品组合在一起的主要药品，附加药品包括通过吸入给药的优选地为氯巴占的苯并二氮杂。主要药品可以是卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、吡拉西坦、普里米酮、tigabine、-->托吡酯、2-丙基戊酸钠、vagabatrin、乙酰唑胺、肾上腺皮质激素、mephytoin、甲琥胺、硝西泮和其在药用上可接受的盐。口服用于发作疾病的药物的患者在一段相对长的时间内(例如在几天的时间内)服用这些药物，在这段时间期间，患者更有可能经历发作。由于这些口服药物发挥治疗作用的时间是相对慢的，所以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包括苯并二氮杂＊的药用组合物，其中，该组合物是用于通过肺吸入给药的干粉。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2003-9-15 0321612.4;GB 2003-9-15 0321607.4;GB 21.一种包括苯并二氮杂的药用组合物，其中，该组合物是用于通过肺吸入给药的干粉。2.如权利要求1所述的药用组合物，其中，苯并二氮杂的形式为游离的碱或在药用上可接受的苯并二氮杂的盐。3.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，其中，苯并二氮杂是氯巴占或氯硝西泮。4.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，其中，组合物的微细颗粒分数(＜5μm)至少为50％，并且优选地在70和99％之间或在80和99％之间。5.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，其中，组合物的微细颗粒剂量在50和90％之间，并且优选地在60和70％之间。6.如以上权利要求中的任何一项所述的药用组合物，包括苯并二氮杂和力控制剂的颗粒。7.如权利要求6所述的药用组合物，其中，力控制剂为氨基酸或肽或其衍生物、磷脂或硬脂酸金属盐。8.如权利要求7所述的药用组合物，其中，力控制剂为亮氨酸、赖氨酸、半胱氨酸或其混合物。9.如权利要求6所述的药用组合物，其中，所包括的力控制剂的量达到50％w/w，优选地小于10％w/...

【专利技术属性】
技术研发人员：D莫尔顿，D甘德尔顿，J斯塔尼福尔特，M托拜恩，S伊森，Q哈默，
申请(专利权)人：维克特拉有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]