本发明专利技术公开了一种生物可降解的ＡＢＡ－型或ＢＡＢ－型三嵌段共聚物，其在功能性浓度下，能够在亲水性环境中增溶药物、特别是疏水性药物以便在一定的温度下形成溶液，所述温度是与胃肠外并且特别是静脉内给药以及所有其它从水性药物溶液获益的给药途径相关。所述共聚物是由大约５０．１到６５重量％的包含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性Ａ聚合物嵌段，以及大约３５到４９．９重量％的包含聚乙二醇（ＰＥＧ）的生物可降解的疏水性Ｂ聚合物嵌段组成的，并且其中所述三嵌段共聚物具有在大约１５００到３０９９道尔顿之间的重均分子量。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为药物增溶剂的生物可降解的三嵌段共聚物及其使用方法专利
本专利技术涉及生物可降解的三嵌段共聚物，及其在亲水性环境中增溶疏水性药物的用途，所述三嵌段共聚物具有高重量百分比(至少50％)的疏水性嵌段以及低分子量(1500-3099道尔顿)。本专利技术的三嵌段共聚物以纯的形式作为高粘性液体存在并且在体温下在水性环境中形成溶液并且适于胃肠外并且特别适于静脉内(I.V.)递送。所以，本专利技术的三嵌段共聚物能够用作在水中基本上不可溶的药物的增溶剂，或者用作需要提高其水溶解度的药物的增溶剂。专利技术背景许多重要的药物在水中具有有限的溶解度，特别是疏水性药物。为了获得这些药物的充分预期的治疗作用，通常需要将药物的增溶形式向患者给药。最近，通过重组DNA以及其它技术的进步，许多对于多种治疗性应用有效的肽/蛋白质药物已经可以商购了。许多肽药物在常规的液体载体中具有有限的溶解度和/或稳定性并且因此难以配制和给药。对于增溶药物已经开发出许多方法并且它们大多数是基于溶剂或辅助溶剂、表面活性剂、络合剂(例如，环糊精或烟酰胺)的使用，或复杂的药物载体的使用(例如，脂质体)。以上方法每种都具有一种或多种特定的缺点。例如，使用常规的表面活性剂和环糊精增溶疏水性药物具有与表面活性剂和环糊精毒性和/或一旦施用给患者或者当稀释于水性环境中时增溶药物的沉淀作用相关的缺点。两亲性的嵌段共聚物是潜在有效的药物载体，其能够将药物，特别是疏水性药物增溶于水性环境中。例如，已经报道了许多对于具有类表面活性剂性质的两亲性嵌段共聚物的研究，并且特别值得注意的是将疏水性药物掺入嵌段共聚物中的尝试，其由于所述共聚物的特定性质和特性而得以-->稳定。例如，EP No.0 397 307 A2(还见EP No.0 583 955 A2和EP No.0552 802 A2.)公开了AB型的两亲性二嵌段共聚物的聚合物胶束，其含有聚(环氧乙烷)作为亲水性组分和聚(氨基酸)作为疏水性组分，其中治疗活性剂被共价键合到聚合物的疏水性组分上。尽管这种聚合物胶束作为施用疏水性药物的工具而提供，它也是不便的，因为它需要将官能团导入嵌段共聚物，以及将药物共价偶联到聚合物载体上。美国专利号4,745,160公开了一种不溶于水的，药学上或兽医学可接受的两亲性、非交联的直链、支链或接枝嵌段共聚物，其具有聚乙二醇作为亲水性组分和聚(D-，L-，和D，L-乳酸)作为疏水性组分。尽管所述嵌段共聚物是一种有效的疏水性药物分散或混悬剂，但所述嵌段共聚物不溶于水并且具有5,000或更大的分子量。另外，亲水性组分是基于嵌段共聚物重量的至少50重量％并且疏水性组分的分子量是5,000或更小。在制备过程中，使用易与水混合的和可冻干的有机溶剂。当将聚合物、药物以及有机溶剂的混合物与水混合时，形成沉淀并且随后将混合物直接冻干以形成颗粒。所以，当将这种颗粒分散于水中时，它形成包含微细颗粒的胶状混悬液，其中将亲水性组分和疏水性组分混合。美国专利号5,543,158公开了由嵌段共聚物形成的纳米颗粒或微粒，所述嵌段共聚物基本上由聚(烷撑二醇)和生物可降解的聚合物，聚(乳酸)组成。在所述纳米颗粒或微粒中，共聚物的生物可降解的部分在纳米颗粒或微粒的核心而聚(烷撑二醇)部分在纳米颗粒或微粒的表面上，其是以足以减弱网状内皮系统对纳米颗粒或微粒的吸收的有效量存在的。在此专利中，嵌段共聚物的分子量高并且所述共聚物是不溶于水的。通过将嵌段共聚物和药物溶于有机溶剂中，通过超声波振荡或搅拌形成油/水乳状液，随后收集含有所述药物的沉淀的纳米颗粒来制备纳米颗粒。它并不提供疏水性药物的增溶作用。在此专利中制备的纳米颗粒是分散于水中的固体颗粒。由于严格遵守规定的要求，诸如生物相容性和低毒性，具有清楚确定的降解途径，以及降解产物的安全性，目前很少有合成的或天然的聚合材料可以用于药物，包括肽和蛋白质药物的受控递送。根据现有的毒理学和临床数据，受到最广泛研究和最先进的生物可降解的聚合物是脂族聚(α--->羟酸)，诸如聚(D-，L-，或D，L-乳酸)(PLA)和聚(羟基乙酸)(PGA)以及它们的共聚物(PLGA)。这些聚合物是可以商购的并且目前用作可以生物再吸收的缝合线。FDA批准的进行醋酸亮丙立德的受控递送的系统，LupronDepotTM，也是基于PLGA聚合物之上的。Lupron DepotTM由可注射的微球体组成，其在延长的时期内(例如，大约30-120天)释放醋酸亮丙立德进行前列腺癌的治疗。基于这种使用历史，PLGA共聚物已经在利用生物可降解载体的胃肠外受控释放药物递送系统的初始设计中成为选择材料。即使有一些有限的成功，这些PLA，PGA，和PLGA聚合物作为药物载体呈现一些问题，所述问题是与它们的理化特性和制作的伴随方法相关联。疏水性大分子，如多肽，不能轻易地穿过疏水性基质或聚丙交酯的膜而扩散。利用PLA和PLGA的药物加载以及装置制作经常需要使用毒性有机溶剂或高温。另外，给药的固体剂型的几何形状可以机械地诱导组织刺激和损伤。美国专利6,004,573；6,117,949和6,201,072公开了低分子量，生物可降解的三嵌段共聚物，其含有高重量百分比(例如，至少50％)的疏水性嵌段作为药物(特别是疏水性药物)的增溶剂。这些专利公开了聚合物递送系统，其具有反向热凝胶化特性，并且不存在上面提到的许多问题。这些专利显示某些形成热凝胶并且具有高重量百分比(至少50％)的疏水性嵌段并且共价附着于聚(环氧乙烷)上的两亲性、生物可降解的三嵌段共聚物在增溶药物方面并且特别是在增溶疏水性药物方面非常有效。得到的三嵌段共聚物和水的组合物导致药物被三嵌段共聚物的作用所溶解，由此提高效力并且促进均匀和精确剂量的给药，其随后可以在许多情况下提高药物的治疗效果。控制亲水性和疏水性嵌段的分子量、组分以及相对比率可以优化这些增溶作用。不过，在这些专利中公开的嵌段共聚物具有反向热凝胶化特性，其中溶液/凝胶转变温度一般低于在至少35-42℃之间的对于静脉内递送目的所需要的温度。专利技术概述本专利技术提供生物可降解的聚合物组合物，其能够增溶药物，并且最特别地，能够将疏水性药物增溶(solubilize)到亲水性环境中。这种组合物可-->以随后用于制备这些药物的自由流动溶液，其适于静脉递送，也适于通过其它任何途径(其中需要给药药物溶液)的药物的递送。本专利技术还提供有效增溶药物的方法，包括将疏水性药物增溶入亲水性环境中，以及通过静脉(I.V.)递送将这种药物有效施用到动物的方法。不过，本专利技术还可以利用任意其它方法，诸如胃肠外，眼，局部，吸入，经皮，阴道，口腔，经粘膜，经尿道，直肠，鼻，口，经口，肺或耳部给药，和功能性的方法。本专利技术的增溶剂包含生物可降解的ABA-型或BAB-型三嵌段共聚物，其具有1500到3099之间的重均分子量，由50.1重量％到65重量％的含有生物可降解聚酯的疏水性A聚合物嵌段，以及35重量％到49.9重量％的由聚乙二醇(PEG)组成的亲水性B聚合物嵌段组成，条件是当与水性液体混合时所述聚合性组合物形成聚合物溶液，并且保持为自由流动的液体。优选地，所述生物可降解聚酯是由选自由D，L-丙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种生物可降解的聚合物组合物，其具有提高的在亲水性环境中增溶药物的能力，所述组合物包含：生物可降解的ＡＢＡ或ＢＡＢ嵌段共聚物，其包含：ｉ）５０．１到６５重量％的包含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性Ａ聚合物嵌段，和ｉｉ）３５ 到４９．９重量％的亲水性Ｂ聚合物嵌段，其包含聚乙二醇（ＰＥＧ），并且其中所述嵌段共聚物具有介于１５００到３０９９道尔顿之间的重均分子量，条件是当作为水性聚合物溶液形成时，所述聚合物组合物在体温下是自由流动的液体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-12-11 10/734,7401.一种生物可降解的聚合物组合物，其具有提高的在亲水性环境中增溶药物的能力，所述组合物包含：生物可降解的ABA或BAB嵌段共聚物，其包含：i)50.1到65重量％的包含生物可降解聚酯的生物可降解的疏水性A聚合物嵌段，和ii)35到49.9重量％的亲水性B聚合物嵌段，其包含聚乙二醇(PEG)，并且其中所述嵌段共聚物具有介于1500到3099道尔顿之间的重均分子量，条件是当作为水性聚合物溶液形成时，所述聚合物组合物在体温下是自由流动的液体。2.按照权利要求1的生物可降解的聚合物组合物，其还包含有效量的药物。3.一种作为能够在亲水性环境中增溶药物的药物递送载体的生物可降解的聚合物溶液，其包含：功能性浓度的按照权利要求1的生物可降解的聚合物组合物和水溶液，其中所述聚合物溶液在体温下是自由流动的液体。4.一种生物可降解的聚合物组合物，其包含有效量的药物，所述药物在按照权利要求3的生物可降解的聚合物溶液中被增溶。5.按照权利要求2或权利要求4的生物可降解的聚合物组合物，其还包含赋形剂，添加剂，缓冲剂，渗透压调节剂，抗氧化剂，防腐剂，药物稳定剂或它们的等价物。6.按照权利要求3的生物可降解的聚合物溶液，其中所述共聚物的所述功能性浓度是所述聚合物溶液的约1到50重量％。7.按照权利要求2或权利要求4的生物可降解的聚合物组合物，其中所述药物含量是所述三嵌段共聚物总重量的10-6到100％。8.按照权利要求2或权利要求4之一的生物可降解的聚合物组合物，其中所述疏水性A聚合物嵌段的生物可降解聚酯由单体合成，所述单体选自由下列各项组成的组：D，L-丙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，D，L-乳酸，D-乳酸，L-乳酸，乙交酯，羟基乙酸，ε-己内酯，ε-羟基己酸，及其共聚物。-->9.按照权利要求2或4之一的生物可降解的聚...
【专利技术属性】
技术研发人员：史中，G曾特纳，朴爱知，KD福韦尔斯，
申请(专利权)人：马克罗梅德股份公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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