一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂组合物制造技术

一种环索奈德福莫特罗复方干粉吸入剂，含有(A)环索奈德或其一水合物、(B)富马酸福莫特罗或其水合物以及药学上可接受的载体，所述的载体为载体A、载体B和载体C的混合物。

A ring cable Ned Fumo Tero dry powder inhalation compositions

A ring cable Ned Fumo Tero compound dry powder inhaler, containing ciclesonide (A) or its hydrate (B), a carrier of formoterol fumarate or hydrate thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the mixture vector A, vector B and vector C.

【技术实现步骤摘要】
一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂组合物
本专利技术涉及一种糖皮质激素与β2-受体激动剂复方干粉吸入剂，特别涉及环索奈德福莫特罗干粉吸入剂及其制备方法。
技术介绍
干粉吸入剂属于呼吸道给药制剂的一种。近些年来，干粉吸入剂由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、无污染等优点，发展迅速。糖皮质激素和β2-受体激动剂是目前治疗哮喘最常见的药物。环索奈德是一种新型糖皮质激素，由德国Altana公司研发，2004年环索奈德气雾剂在澳大利亚批准上市用于治疗哮喘，之后陆续在美、欧、日等国家和地区上市。该公司还研究了环索奈德混悬鼻喷剂，2008年环索奈德混悬鼻喷剂首先在美国上市，之后陆续在欧、日等国家和地区上市。富马酸福莫特罗是日本山之内公司研制开发的第三代β2-受体激动剂类平喘药物，1988年3月在日本上市。专利WO2011093814等文献报道了环索奈德福莫特罗干粉吸入剂的制备。目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，尤其对于固体制剂，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。文献JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等报道了环索奈德存在无水环索奈德无定形物、4种无水环索奈德结晶多晶型(I、II、III、IV)和环索奈德甲醇溶剂化物。环索奈德晶型I的XRD谱图如WO2008062450附图1所示。环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1和WO2008062450附图2所示。环索奈德晶型III的XRD谱图如WO2008062450附图3所示。环索奈德晶型IV的XRD谱图如WO2007092574附图2所示。目前没有关于环索奈德一水合物的研究和报道。我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定形物、环索奈德结晶多晶型I和II，没有得到环索奈德结晶多晶型III和IV。例如，通过重复WO2007092574对比实施例1以及实施例2和3，发现得到的都是环索奈德晶型II，未得到环索奈德晶型IV。通过重复WO2008062450实施例8，发现得到的是环索奈德晶型I，未得到环索奈德晶型III。通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化(详见说明书附图1)；在高温下环索奈德晶型I会向环索奈德晶型II转变(详见说明书附图4)；在光照和高湿下环索奈德无定形物的XRD谱图会出现明显的衍射峰(详见说明书附图5)。另外，我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。当以环索奈德晶型II为活性成分制备干粉吸入剂时，发现存在很多困难，例如：环索奈德晶型II粉碎时易产生静电，粒子团聚严重，不利于干粉吸入剂的配置。另外，配置的环索奈德干粉吸入剂肺部沉积率也不理想。
技术实现思路
本专利技术提供了一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂组合物，该组合物具有较高的肺部沉积率。一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，含有(A)环索奈德或其一水合物、(B)富马酸福莫特罗或其水合物以及药学上可接受的载体，所述的载体为载体A、载体B和载体C的混合物；以重量比计算，所述载体A在载体混合物中所占比例为2-8％，载体A的d(0.9)小于10μm；所述载体B在载体混合物中所占比例为40-60％，载体B的d(0.9)为100-120μm；所述载体C在载体混合物中所占比例为40-60％，载体C的d(0.9)为160-180μm。所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是含有(A)环索奈德一水合物。所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是所述的环索奈德一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1、9.0、11.2、12.8、15.0、16.2、16.9、20.7处有特征峰。所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是含有(B)富马酸福莫特罗二水合物。所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是所述载体选自糖类载体、甘露醇、氨基酸中的一种或几种。所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是所述的载体选自麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸中的一种或几种。所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是所述的载体为乳糖。所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是所述的乳糖选自α-乳糖一水合物，β-无水乳糖、无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种。所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是所述的乳糖为α-乳糖一水合物。出人意外地，在进行环索奈德晶型研究过程中，发现了一种全新的环索奈德一水合物。目前经过稳定性试验考察，该全新的环索奈德一水合物和已有的无水环索奈德相比更加便于粉碎，利于干粉吸入剂的配制，且在相同的处方和制备条件下制得的干粉吸入剂具有更高的肺部沉积率，如专利技术实施例6所示。因此这种全新的环索奈德一水合物原料药可以成为环索奈德制剂产品的新选择，尤其是干粉吸入剂。环索奈德一水合物化学结构式如下图所示：所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本专利技术的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.1°内变化。所述的环索奈德一水合物的制备方法，其特征是是采用超临界流体技术制备，步骤如下：⑴配置环索奈德溶液：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；⑵将步骤⑴中配置的环索奈德溶液与溶液泵相连，工作压力控制为10MPa；⑶二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜，流量控制在10ml/min，控制启动温度50℃，压力为10MPa；⑷将上述步骤⑴中配置的环索奈德溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；持续通入CO2将结晶釜内剩余的溶剂洗净；⑸环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底收集从溶液中析出的环索奈德一水合物。所述的一种环索奈德一水合物的制备方法，其特征是在环索奈德的饱和溶液M中，加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，含有(A)环索奈德或其一水合物、(B)富马酸福莫特罗或其水合物以及药学上可接受的载体，所述的载体为载体A、载体B和载体C的混合物；以重量比计算，所述载体A在载体混合物中所占比例为2‑8％，载体A的d(0.9)小于10μm；所述载体B在载体混合物中所占比例为40‑60％，载体B的d(0.9)为100‑120μm；所述载体C在载体混合物中所占比例为40‑60％，载体C的d(0.9)为160‑180μm。

【技术特征摘要】
1.一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，含有(A)环索奈德或其一水合物、(B)富马酸福莫特罗或其水合物以及药学上可接受的载体，所述的载体为载体A、载体B和载体C的混合物；以重量比计算，所述载体A在载体混合物中所占比例为2-8％，载体A的d(0.9)小于10μm；所述载体B在载体混合物中所占比例为40-60％，载体B的d(0.9)为100-120μm；所述载体C在载体混合物中所占比例为40-60％，载体C的d(0.9)为160-180μm。2.如权利要求1所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是含有(A)环索奈德一水合物。3.如权利要求1所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸入剂，其特征是所述的环索奈德一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1、9.0、11.2、12.8、15.0、16.2、16.9、20.7处有特征峰。4.如权利要求1所述的一种环索奈德福莫特罗干粉吸...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑丽，韩昆颖，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12