以依普利酮和环索奈德为活性成分的吸入药物组合物，由依普利酮、环索奈德和一种或几种可适用于吸入给药的载体构成。所述的吸入药物组合物，优选制成粉雾剂，由依普利酮、环索奈德和载体的微粉组成，所述依普利酮和环索奈德微粉的平均粒径为0.5～10μm，所述的载体微粉的平均粒径为20～45μm。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及依普利酮和环索奈德在制备治疗人类疾病中的药物中的应用，又涉及一种依普利酮和环索奈德的复方吸入制剂。
技术介绍
肺纤维化是“弥漫性间质性肺疾病”S卩“间质性肺疾病”的简称。L是一大组弥漫性肺实质疾病群，病理特征是肺泡壁(包括呼吸性细支气管)弥漫性慢性炎症和间质纤维化。 特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是最常见肺纤维化类型，占所有肺纤维化的65%。其它肺纤维化类型主要有矽肺、药物、中毒等引的肺纤维化。IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但已有足够证据表明与免疫炎症损伤有关，多种发病机理完全不同的自身免疫性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺炎、红斑狼疮、系统性硬化症均有相当一部分病例会并发肺纤维化疾病，因此在临床上多使用皮质激素和其它免疫抑制剂如来治疗肺部纤维化，然而由于皮质激素和其它免疫抑制剂具有很多副作用，并且对于其它类型的肺纤维化治疗效果也不明显，在使用时受到很多限制。其它治疗肺纤维化的药物主要有青霉胺， 秋水仙碱等，但由于这些药物在治疗肺纤维化时疗效并不确切，并且副作用很大，因此在使用时也受到很大限制。依普利酮(CAS :107724-20-9, Eplerenone)，一种新型选择性醛固酮拮抗剂，对醛固酮受体有高度选择性，几乎不与雄激素和孕激素受体相互作用，最初由法玛西亚公司研发并于2002年在美国上市，依普利酮选择性作用于醛留酮受体，对醛固酮受体具高度选择性，而对雄激素和孕酮受体作用较小，醛固酮的亲和力是螺内酯的15 20倍，而对雄激素和孕激素受体的亲和力比螺内酯小500倍，所以较少发生性激素相关的不良反应。依普利酮可降低高血压，因醛固酮在肥胖性高血压的病理生理过程中可能有重要作用，所以依普利酮对饮食所致肥胖相关的高血压也有良好的降压作用。在治疗高血压是依普利酮的剂量为 50-200mg/ 日。蔡志刚等(醛固酮拮抗剂减轻大鼠肺纤维化的机制探讨，国际呼吸杂志，2006年第26卷第7期，645-647)公开了安体舒通(螺内酯)口服给药在治疗大鼠肺部纤维化的应用。然而采用螺内酯治疗肺部纤维化时效果并不显著，并且由于螺内酯只能通过肝脏代谢起效，因此在用螺内酯治疗肺部纤维化只能采用口服给药的方式，并且服用剂量较大，不可避免的会产生各种副作用。
技术实现思路
为解决现有技术问题，我们意外的发现，采用依普利酮与环索奈德制备成吸入制剂，在与肺部局部的醛固酮受体产生更高选择性的结合，从而以较低的剂量产生显著的治疗效果。本专利技术提供了了一种药物组合物，由依普利酮、环索奈德和一种或几种适用于呼吸道给药的药物辅料构成。所述药物组合物，由依普利酮、环索奈德和一种或几种可适用于吸入给药的载体构成。所述的药物组合物，可以制成气雾剂、粉雾剂、喷雾剂。优选制成粉雾剂，由依普利酮、环索奈德和载体的微粉组成，所述依普利酮和环索奈德微粉的平均粒径为0. 5 10 μ m,所述的载体微粉的平均粒径为20 45 μ m.。优选所述依普利酮和环索奈德微粉的优选平均粒径为1 8 μ m，特别优选平均粒径为2 5 μ m，优选所述的载体微粉的平均粒径为25 35 μ m。本专利技术所述的平均粒径为质量平均粒径(mass mean diameter)。所述的载体是糖类载体、氨基酸中的一种或几种，所述氨基酸包括但不仅限于甘氨酸、缬氨酸。所述糖类包括单糖、二糖和/或其衍生糖，所述单糖包括但不仅限于甘露醇、 果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不仅限于麦芽糖、海藻糖、纤维二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖包括但不仅限于八醋酸纤维二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖还可以参照国际专利W099/33853的说明书中所公开的衍生糖实例，在衍生糖中优选作为载体的是八醋酸-D-纤维二糖酯；在上述各种载体中，最优选载体为乳糖。所述的乳糖为α-乳糖一水合物，β-无水乳糖，无定形喷雾干燥乳糖、结晶干燥乳糖中的一种或几种，特别优选结晶干燥乳糖。优选在所述的载体微粉中加入附加剂，所述附加剂包括但不仅限于表面活性剂、 润滑剂、抗静电剂。所述附加剂的用量与种类可以参考任何公知的现有技术和文献，如“药剂学”(崔福德等，2006-11-1，人民卫生出版社)所公开。所述的表面活性剂优选泊洛沙姆，活性成分泊洛沙姆重量比为1 0. 01 5。 泊洛沙姆也作为抗静电剂。所述润滑剂还可以包括但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，用量为载体微粉重量的0. 01 % 1 %。所述依普利酮环索奈德载体的重量比为1 0.02-0. 1 1-20。所述依普利酮和环索奈德的微粉化方法可以采用喷雾干燥法，流化床超音速气流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法、溶剂法。优选采用喷雾干燥法。本专利技术提供的药物组合物(粉雾剂)可以采用单次或多次剂量的形式包装，优选采用单次剂量的胶囊剂的方式分装，优选每个单次剂量的胶囊含有0. 5-10mg的依普利酮， 50-300 μ g的环索奈德。每个胶囊含有10 40mg上述的组合物。本专利技术提供的含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。所述的吸入器例如W094/28958所公开的。本专利技术所述的药物组合物的制备方法是将依普利酮和环索奈德微粉化成0. 5 10 μ m的微粉，再将载体与附加剂微粉化成20 45 μ m的微粉，将上述两种微粉过200目筛 3次混勻后装在胶囊中。本专利技术提供了所述药物组合物在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化疾病药物中的应用。本专利技术提供了以依普利酮和环索奈德，尤其是环索奈德为活性成分的药物组合物在制备治疗人或哺乳动物肺部纤维化药物中的应用，所述药物组合物优选制备成为粉雾剂。本专利技术提供复方粉雾剂的与现有技术中利用口服螺内酯治疗肺部纤维化相比，意外的发现了依普利酮可以不经过肝脏代谢而直接与肺部的的醛固酮受体结合，从而在更低的剂量下产生对肺部纤维化治疗的显著效果。同时，现有的螺内酯在吸入时对肺部纤维化却没有显著的治疗效果。更进一步发现，当依普利酮和环索奈德制成粉雾剂时，除了能够实现更好的治疗效果外，还抑制了实验动物血液和肺组织中醛固酮的代偿性提高，从而可以降低醛固酮拮抗剂使用时的副作用，在环索奈德吸入剂本身疗效并不明显的情况下，将依普利酮与环索奈德制成的复方制剂在治疗大鼠肺纤维化模型动物时，与相同剂量依普利酮吸入的实验组相比，也疗效也产生了显著的提高。具体实施例以下具体实施方式仅为对本专利技术技术方案实施的说明，不能解释为对本专利技术技术方案的限制，本专利技术微粉化可以使用公知的机械粉碎法或喷雾干燥法。机械粉碎法是指利用流能磨(使用南京大学仪器厂QM-3A)的方法分别将药物活性成分和载体粉碎成所需要的粒径。喷雾干燥法是指将药物活性成分或载体全溶于有机溶媒如乙醇中，经过喷雾干燥器(如BuliMinispray，190型，德国或QW-500，锡山市林洲干燥机厂)，将固体物料制成所需要的粒径。使用喷雾干燥法时还可以加入表面活性剂如泊洛沙姆等。分装采用3号植物胶囊(中美合资苏州胶囊有限公司生产，商品名=Vcaps)，每个实施例按照1000粒胶囊投料。粉雾剂的胶囊装入泡罩式铝塑包装，使用时取出，装入粉雾剂吸入器(上海天平制药厂)使用。实施本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙亮，陈松，赵琳，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。