包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组合物，其任选地包含一种或多种药学可接受的赋形剂。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂的药物组 合物 阳001] 本申请是2011年7月18日提交的专利技术名称为"包含R(+)布地奈德和一种或多种 支气管扩张剂的药物组合物"的中国专利申请201180039543. 9的分案申请。 专利
本专利技术设及包含R(+)布地奈德的药物产品和制剂。更特别地，本专利技术设及包含 R(+)布地奈德的药物产品和制剂，所述产品和制剂可用于治疗和/或预防呼吸疾病、炎性 或阻塞性气道疾病。本专利技术还设及用于制备本专利技术的制剂的方法、其治疗用途W及使用所 述制剂的治疗方法。
技术介绍
哮喘和慢性阻塞性肺病（C0PD)是最常见的影响大部分人的病症。气流阻塞是运 些气道疾病中的每一种的主要特征，并且治疗中使用的药物还通常相似。 哮喘和相关病症的病理生理学设及各种症状，包括支气管狭窄、气道炎症和粘液 分泌增加，运导致哮鸣、咳嗽和呼吸短促。持久性或复发性咳嗽可W通过引起气道的进一步 刺激和炎症而使问题恶化。由于支气管平滑肌疫李和具有粘膜水肿的气道炎症而发生支气 管狭窄。 阳005] C0PD是严重的呼吸病症，其在全世界的患病率增加。在印度，估计的患病率为约 1236万。其目前为英国和美国的第四死亡原因，并且预计到2020年，在疾病的全球影响中 排名第Ξ。 coro是可预防且可治疗的疾病状态，其特征在于非完全可逆的气流受限。气流阻 碍通常为进行性的，并且与肺部对有害颗粒或气体的异常炎性反应有关，运主要由吸烟引 起。尽管coro影响肺部，但其还产生显著的全身性后果。coro与粘液过度分泌、肺气肿和 细支气管炎有关。 用于治疗或预防coro和哮喘的疗法目前包括使用支气管扩张剂，例如β2-激动 剂、抗胆碱能药和类固醇。 吸入支气管扩张剂是C0PD的药物疗法的基础，归因于它们缓解症状、减少疾病恶 化并改善生命质量的能力。运些药物还改善气流受限和充气过度，由此改善运动耐量。此 夕F，支气管扩张剂可W降低呼吸肌疲劳（有争议的）并改善粘膜纤毛清除。 长效β2-激动剂在患有哮喘和C0PD的患者中改善肺功能、减轻症状并防止运动 诱导的呼吸困难。长效0 2-激动剂通过引起气道平滑肌的持久性松弛而引起吸气管扩张。 除了持久性支气管扩张，长效@2-激动剂（LABA)还发挥其他作用，例如抑制气道平滑肌细 胞增殖和炎性介质释放，W及非平滑肌作用，例如刺激粘膜纤毛转移、呼吸道粘膜的细胞保 护作用W及减少嗜中性粒细胞募集和激活。 长效0 2-激动剂减少在夜间或清晨出现的症状，所述症状通常影响睡眠模式并降 低患者的整体生命质量。 W11] 此外，长效02-激动剂的使用降低了药物给药的频率。 抗胆碱能药也是患有C0PD的患者的对症治疗的首选。 抗胆碱能药抑制乙酷胆碱对由节后胆碱能神经支配的结构的葦毒碱作用。运些药 剂通常通过使平滑肌松驰并引起显著的支气管扩张而抑制支气管狭窄。 尽管还已知0 2-激动剂和抗胆碱能药提供了支气管狭窄的症状缓解，但哮喘的另 一部分一一炎症一一需要诸如使用类固醇的单独治疗。运些吸入的皮质类固醇中的大部分 需要W多剂量方案来给药。 用皮质类固醇/糖皮质激素的治疗被认为是目前可用于持续性哮喘的最强力且 有效的疗法之一。皮质类固醇对呼吸病症的发病机理所设及的炎性细胞和炎性介质表现出 抑制作用。 皮质类固醇W多种形式使用W治疗许多不同的病症。因为它们降低痊痒、肿胀、发 红和过敏反应，所W它们常用于治疗皮肤问题、严重的过敏、哮喘和关节炎。 目前可用的皮质类固醇包括倍氯米松、布地奈德、氣替卡松、莫米松和曲安西龙。 在由诸如哮喘和C0PD的呼吸病症累及的患者中，与单独的更高剂量的吸入的皮 质类固醇相比，长效@2-激动剂、抗胆碱能药和吸入的皮质类固醇的联合疗法改善肺效率、 降低炎性反应并提供症状缓解。然而，具体的长效@2-激动剂、具体的抗胆碱能药和具体 的吸入的皮质类固醇的选择在固定剂量组合的制剂中起到非常重要的作用。 联合疗法还简化呼吸病症的治疗，降低治疗成本并提供呼吸病症的控制。将给药 频率降低至最小是在简化coro和哮喘的管理中的主要步骤，从而改善患者对疗法依从性。 US2009088408公开了抗胆碱能药、皮质类固醇和β模拟物的药物组合物及其在 治疗呼吸疾病中的用途。 US20050042174公开了哮喘药物的组合给药，例如β2-激动剂、抗胆碱能药和抗炎 类固醇的给药组合。 W02006105401公开了用于在预防或治疗呼吸疾病、炎性或阻塞性气道疾病中同时 和依次给药的抗胆碱能药、皮质类固醇和长效β2-激动剂的组合。 W02004028545公开了在治疗纤维变性疾病中的长效β2-激动剂和糖皮质类固醇 的组合。 然而，皮质类固醇的使用，特别在儿童中，已经由于潜在的副作用而受到限制。在 儿童和青少年中，运些药物能使生长停止或减缓，并且影响肾上腺功能（位于每个肾脏之 上的小腺体，其分泌天然皮质类固醇）。对于儿童而言，另一个可能的问题为皮质类固醇可 能使诸如水痘和麻疹的感染更严重。 与皮质类固醇相关的令人担屯、的其他副作用包括下丘脑-垂体-肾上腺（ΗΡΑ)轴 的抑制、对儿童的骨生长W及对老年人的骨密度的影响、眼部并发症（白内障形成和青光 眼）W及皮肤萎缩。在老年人中，皮质类固醇可W增加高血压和骨疾病的风险。在老年女 性中，尤其可能出现来自皮质类固醇的骨问题。 向儿童和青少年给药皮质类固醇的益处和风险应与医师充分探讨。通过调节给药 皮质类固醇的剂量和形式，医师可W降低不期望的副作用的可能性。 一些皮质类固醇W对映异构体的形式存在，并且表现出手性。对映异构体是结构 相同的化合物，其不同之处仅在于一个同分异构体为另一个的镜像，并且镜像不能叠加。该 现象被称为手性。尽管结构相同，但对映异构体能在生物系统中具有显著不同的作用；一种 对映异构体可W具有特定的生物活性，而另一种对映异构体可能根本不具有生物活性，或 者可能具有完全不同的生物活性形式。 布地奈德，一种皮质类固醇，由于其强抗炎作用、高选择性和较少的副作用，已经 广泛用于治疗慢性支气管炎和哮喘性支气管炎。目前使用的布地奈德的形式为外消旋混合 物。目P，其是称为对映异构体R(+)和s(-)的旋光异构体的混合物，所述异构体的特征在于 不同的强度和药代动力学性质。 布地奈德在化学上为在缩醒22-碳原子处具有不同构型的两种差向异构体 22R(+)和22S(-)的混合物。R(+)布地奈德主要由差向异构体22R组成，其被发现在临床 上优于由所述差向异构体的1:1混合物组成的制剂。 R(+)同分异构体的抗炎性质几乎是S(-)同分异构体的Ξ倍强。R(+)布地奈德还 表现出更大的分布体积和血浆清除。R(+)布地奈德的耐受性非常好，并且不导致任何严重 的副作用。然而，因为R(+)布地奈德进行生物转化比S(-)同分异构体更快，所WR(+)布 地奈德的全身作用与S(-)布地奈德相比更弱。 布地奈德是治疗呼吸疾病和炎性或阻塞性气道疾病中的主要依靠。然而，现有技 术中存在的包含布地奈德的制剂大部分包含布地奈德的外消旋混合物。 因此，还需要配制具有降低的副作用的、用于吸入的、包含R(+)布地奈德的药物 组合物，并且需要配制具有降低的副作用的、用于吸入的、包含与一种或多本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含R(+)布地奈德和一种或多种支气管扩张剂以及任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G·马尔霍特拉，S·M·普兰德尔，A·卢拉，
申请(专利权)人：希普拉有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN