多孔结构的载体颗粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种多孔结构的载体颗粒及其制备方法和应用。该多孔结构的载体颗粒由小分子糖醇、致孔剂和溶剂制备而成，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为1:9‑9:1；所述小分子糖醇选自海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、木糖醇和葡萄糖中的至少一种；所述致孔剂选自碳酸铵和碳酸氢铵中的至少一种。该多孔结构的载体颗粒没有添加剂和有机溶剂的残留，同时具有密度低、比表面积大的特点，作为干粉吸入剂载体可有效提高干粉吸入剂的雾化和传递性能，从而有效提高干粉吸入剂的药物有效沉积率。本发明专利技术的制备方法可一步制备得到多孔结构的载体颗粒，操作简单，参数可控性好，适用于工业化批量生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂
，特别是涉及一种多孔结构的载体颗粒及其制备方法和应用。
技术介绍
随着人类对于肺部的结构功能、生理特征以及疾病研究的不断深入，肺部药物传递系统(pulmonarydrugdeliverysystem，PDDS)已逐渐成为备受青睐的新型药物传递系统。PDDS是将药物有效输送到肺部，并使其直接作用于传递部位或在传递部位吸收入血，从而达到预防、治疗或诊断疾病的目的。PDDS具有以下优点：(1)给药无胃肠道刺激和酶解作用；(2)避免肝脏首过作用，且局部酶活性低，尤其适用于蛋白质、多肽类药物；(3)肺泡吸收表面积大，药物吸收迅速，可直接吸收入血，起效快。现阶段，肺部药物传递系统已经广泛应用于肺炎、哮喘、非囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病的治疗。肺部给药具有广阔的市场前景，美国调研机构BCCResearch于2014年发布报告预测，全球肺部给药系统市场将在未来五年内保持每年6.2％复合增长率，2018年将增至6080亿美元。用于PDDS的药物制剂主要包括喷雾剂、压力定量气雾剂(pressurizedmeter-doseinhalers,pMDIs)和干粉吸入剂(drypowderinhalers,DPIs)三种。其中DPIs由于具有携带和使用方便，制剂稳定好而成为PDDS中的新宠。DPIs是指将载体和微粉化的药物或者直接将微粉化的药物装入吸入装置中，由患者自行吸入药物颗粒的一种给药体系。DPIs可分为载体型和无载体型。对于DPIs，其所含主药的用量一般较低，故而纯药物(无载体)型的DPIs在制备过程中常常产生分剂量不准确的情况。而且，由于DPIs中药物颗粒细小，表面能巨大，容易发生聚集，影响制剂的稳定性和均一性。因此，需要通过加入载体来规避这些问题。加入一定的载体可以改善药物在填充胶囊过程中的流动性和增加药物在喷射或吸入过程中的分散性，并对于低剂量药物起稀释作用。目前市售的DPIs产品中，90％以上含有载体。以大量实践经验观之，含载体的DPIs更易获得较高的肺部有效沉积率(fineparticlefraction，FPF)。决定DPIs的FPF的因素主要有3个：颗粒性质、吸入装置和呼吸气流速率。由于后两个因素可变性低，因此为了提高DPIs的FPF，目前的研究大多是针对颗粒性质。而由于药物的加工性能一般劣于载体，故更多考虑改善载体的性质以提高FPF。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种多孔结构的载体颗粒。该多孔结构的载体颗粒具有密度低、比表面积大的特点，作为干粉吸入剂载体可有效提高DPI的药物沉积效率。具体技术方案如下：一种多孔结构的载体颗粒，由小分子糖醇、致孔剂和溶剂制备而成，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为1:9-9:1；所述小分子糖醇选自海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、木糖醇和葡萄糖中的至少一种；所述致孔剂选自碳酸铵和碳酸氢铵中的至少一种。在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为1-7:1。在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为2-5:1。在其中一些实施例中，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为2.5-3.5:1。在其中一些实施例中，所述小分子糖醇为甘露醇；及/或所述致孔剂为碳酸铵；及/或所述溶剂为水。本专利技术还提供了上述多孔结构的载体颗粒的制备方法。该制备方法简单，可一步制备得到多孔结构的载体颗粒产品。具体技术方案如下：一种上述多孔结构的载体颗粒的制备方法，包括以下步骤：将小分子糖醇和致孔剂溶于溶剂中，得到溶液A；将溶液A进行喷雾干燥，即得所述多孔结构的载体颗粒；所述溶液A中小分子糖醇和致孔剂的总浓度为10-50mg/ml；所述喷雾干燥的条件为：进风温度115-145℃，出风温度60-90℃，雾化压力50-120KPa，进料速度5-15ml/min。在其中一些实施例中，所述喷雾干燥的条件包括：进风温度125-135℃，出风温度70-80℃，雾化压力为85-95KPa。在其中一些实施例中，所述进风温度为128-132℃，所述出风温度为73-77℃。在其中一些实施例中，所述雾化压力为88-92KPa在其中一些实施例中，所述进料速度为9-11ml/min。在其中一些实施例中，所述溶液A中小分子糖醇和致孔剂的总浓度为20-30mg/ml。本专利技术还提供了上述多孔结构的载体颗粒的应用。具体技术方案如下：上述的多孔结构的载体颗粒作为干粉吸入剂载体在制备干粉吸入剂中的应用。本专利技术的多孔结构的载体颗粒具有密度低、比表面积大的特点，作为干粉吸入剂载体可有效提高DPI的药物沉积效率。本专利技术还提供了一种干粉吸入剂。该干粉吸入剂的药物有效沉积率高。具体技术方案如下：一种干粉吸入剂，由药物与干粉吸入剂载体制备而成，所述干粉吸入剂载体为上述的多孔结构的载体颗粒。在其中一些实施例中，所述药物为盐酸环丙沙星或布地奈德。在其中一些实施例中，所述药物与干粉吸入剂载体的质量比为1:10-50。在其中一些实施例中，所述药物与干粉吸入剂载体的质量比为1:25-35。本专利技术通过选择特定的小分子多糖醇和致孔剂以特定比例配合制备得到具有多孔结构的载体颗粒，该多孔结构的载体颗粒具有密度低，比表面积大的特点，将其作为干粉吸入剂载体能有效提高干粉吸入剂的药物有效沉积率。其原理如下：空气动力学直径(aerodynamicdiameter,dae)反映雾化颗粒肺部沉降的固有趋势，由颗粒形态、密度和几何大小决定，通常由质量中值空气动力学直径(massmedianaerodynamicdiameter,MMAD)表征。目前，公认的适合肺部传递药物颗粒的MMAD应在0.5～5um之间，该粒径范围内，颗粒粒径越小，药物肺部总沉积率(FPF)越大。在药物颗粒的粒径固定时，密度将对空气动力学直径(dae)的大小将起决定性作用，这是根据dae的计算公式(公式(1))得出的结论：式(1)中，ρ为颗粒的密度，ρ1为固定值1g/cm3，x为球形粒子参数(默认为1)，d为颗粒的几何粒径。在颗粒的粒径固定时，密度将对dae的大小将起决定性作用。降低密度，将得到更低的空气动力学直径。同时，低密度的载体更易被分散，所需吸入速度小，更易进入下呼吸道，从而提高FPF。现有方法通常通过改变载体的晶型，选择密度较低的晶型来降低载体密度；或者通过加入其他低密度的载体(如亮氨酸)降低整个载体体系的平均密度，但是载体本身可能不具有多晶型现象，或各种晶型之间密度差异不大，而第三组分的加入除了对密度产生影响，也会导致颗粒的粒径和粗糙度等其他因素发生改变，难以控制过程参数，使问题复杂化。本专利技术通过蚀刻孔洞(多孔化)的方法降低载体颗粒的密度，具有如下优点：可显著降低载体颗粒的密度，可以降低载体颗粒的内聚力，从内降低粉末的聚集；提高孔隙率，显著增大载体颗粒的比表面积，从而提高表面粗糙度，降低药物和载体间的脱附力，而且有利于药物吸入后在肺部肺泡液中的溶出；对载体颗粒的晶型和粒径基本没有影响；该多孔结构的载体颗粒作为干粉吸入剂载体可有效提高干粉吸入剂的雾化和传递性能。本专利技术采用喷雾干燥法制备多孔结构的载体颗粒，克服了双乳液溶剂挥发法、渗透压法、合成法以及相分离法存在的步骤繁琐、有机溶剂残留、不安全添加剂过多的问题，且克服了盐滤法制备的多孔载体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多孔结构的载体颗粒，其特征在于，由小分子糖醇、致孔剂和溶剂制备而成，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为1:9‑9:1；所述小分子糖醇选自海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、木糖醇和葡萄糖中的至少一种；所述致孔剂选自碳酸铵和碳酸氢铵中的至少一种。

【技术特征摘要】
1.一种多孔结构的载体颗粒，其特征在于，由小分子糖醇、致孔剂和溶剂制备而成，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为1:9-9:1；所述小分子糖醇选自海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、木糖醇和葡萄糖中的至少一种；所述致孔剂选自碳酸铵和碳酸氢铵中的至少一种。2.根据权利要求1所述的多孔结构的载体颗粒，其特征在于，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为1-7:1。3.根据权利要求2所述的多孔结构的载体颗粒，其特征在于，所述小分子糖醇和致孔剂的质量比为2-5:1。4.根据权利要求1-3任一项所述的多孔结构的载体颗粒，其特征在于，所述小分子糖醇为甘露醇；及/或所述致孔剂为碳酸铵；及/或所述溶剂为水。5.一种权利要求1-4任一项所述的多孔结构的载体颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将小分子糖醇和致孔剂溶于溶剂中，得到溶液A；将溶液A进行喷雾干燥，即得所述多孔结构的载体颗粒；所述溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴传斌，张雪娟，赵紫玉，潘昕，黄莹，彭婷婷，
申请(专利权)人：广州中大南沙科技创新产业园有限公司，中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44