一种组合物，所述组合物含有包含（Ｓ）－Ｎ－｛２－［苄基（甲基）氨基］－２－氧代－１－苯乙基｝－１－甲基－５－［４′－（三氟甲基）［１，１′－联苯基］－２－甲酰氨基］－１Ｈ－吲哚－２－甲酰胺和聚合物的固体无定形分散体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肥胖的MTP抑制剂的固体无定形分散体
技术介绍
本专利技术涉及一种用于治疗肥胖的含有微粒体甘油三酸酯转移蛋白抑制剂(MTP抑制剂)的固体无定形分散体。肥胖已经成为重要的公共健康课题，这是因为肥胖的日趋普遍以及它与健康风险的关联。肥胖和超重通常通过体重指数(BMI)来确定，体重指数与总的体脂肪有关，并可用于评价疾病的相对风险。通过用人体身高(米)的平方除体重(千克)来计算BMI。超重通常是指BMI为25-29.9kg/m2，肥胖通常是指BMI为30kg/m2或者更大。参见例如National Heart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelineson the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweightand Obesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DC：U.S.Department of Health and Human Services，NIH publicationNo.98-4083(1998)。肥胖越来越引起人们关注，这是因为很多健康风险都与肥胖有关，包括冠心病、中风、高血压、2型糖尿病、血脂障碍、睡眠性呼吸暂停、骨关节炎、胆囊膀胱疾病、抑郁以及某些形式的癌症(如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌)。肥胖的负面健康影响使得其成为美国可预防死亡的第二主要原因，并给社会带来显著的经济和社会心理影响。参见McGinnis M，Foege WH.，“Actual Causes of Death inthe United States，”JAMA，270，2207-12(1993)。目前认为肥胖是一种需要接受治疗从而降低其带来的健康风险的慢性疾病。尽管治疗结果的一个重要方面是体重减轻，但是控制肥胖的主要目的之一在于改善心血管和代谢值，从而降低与肥胖相关的发病率和死亡率。据显示，体重减少5-10％可以基本上改善代谢值例如血糖、血压和脂质浓度。因此，据信如果有意减轻体重5-10％可以降-->低发病率和死亡率。目前可得到的用于控制肥胖的处方药物通常是通过诱导饱食感或者降低饮食脂肪的吸收而使体重减轻。通过提高去甲肾上腺素、5-羟色胺的突触水平或者同时提高两者的突触水平可以获得饱食感。例如，刺激5-羟色胺受体亚型1B、1D和2C以及1-和2-肾上腺素能受体可以通过调节饱食感而减少食物的摄取。参见Bray GA，“The New Eraof Drug Treatment.Pharmacologic Treatment of Obesity：Symposium Overview，”Obes Res.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。肾上腺素能药(例如安非拉酮、苄非他明、苯甲曲秦、马吲哚和芬特明)通过促进儿茶酚胺释放调节中枢去甲肾上腺素和多巴胺受体而发挥作用。比较早的肾上腺素能类减轻体重的药物(例如安非他明、去氧麻黄碱和芬美曲秦)在多巴胺途径中非常活跃，因为它们的滥用风险已经不再被推荐使用。用于调节食欲的芬氟拉明和右芬氟拉明这两种5-羟色胺能药目前也不再使用。抑制MTP为同时减少脂肪吸收和食物摄取提供了独特的途径。MTP抑制剂的实例是(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-甲酰氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(下文称作“药物A”)。MTP抑制剂通过减少食物摄取和抑制肠脂肪吸收而引起体重减轻。然而据观察，使用结晶药物A具有高的可变性以及有限的效果，其被归因于结晶药物A具有低的水溶性。尽管研究目前尚处于进行当中，但是仍然需要一种更为有效和安全的治疗措施以减轻或预防体重增加。 专利技术概述一种固体无定形分散体，其含有(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-甲酰氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(药物A)和聚合物，其中至少大部分药物A是无定形形式，并且其中药物A以占固体无定形分散体的至少大约40重量％的含量存在于该固体无定形分散体中。-->通过阅读下面对本专利技术所进行的详细描述，可以更容易地理解本专利技术前述以及其它目的、特征和优点。 优选实施方案的详述药物A为具有下式(I)的(S)-N-{2-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基}-1-甲基-5-[4′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-2-甲酰氨基]-1H-吲哚-2-甲酰胺： 式I药物A公开于登记于2001年6月28日的普通转让的美国临时专利申请序列号60/301,644，即现在的美国专利号6,720,351中，在此将其引入作为参考。药物A的分子量为大约674.71。药物A应该被理解为包括其所有的可药用形式。″可药用形式″是指任意的可药用衍生物或变型，包括立体异构体、立体异构体混合物、对映异构体、溶剂化物、水合物、同晶型体、多晶型物、假同晶体、中性形式、盐形式以及前药。药物A是一种打算用于治疗肥胖的MTP抑制剂。目前已知的药物A的低能结晶形式在水中的溶解度小于0.6μg/ml。药物A是不可电离的，并且其cLog P为大约7.8。这些特性有助于药物A的水不溶性质。 提高浓度含有本专利技术药物A的固体无定形分散体的组合物当在含水使用环境中给药时可以提供提高的浓度，这意味着它们至少满足下述条件之一，优选同时满足下述两个条件。第一个条件是，相对于仅仅由等量-->(equivalent amount)的最低能量形式的结晶药物A组成的对照组合物而言，该组合物提高了药物A在含水使用环境中的最大药物浓度(MDC)。据了解，所述对照组合物中不含有增溶剂或者其它可能对药物A在水溶液中的溶解性产生实质性影响的组分。对照组合物仅为单独的目前已知的药物A结晶形式的最低能量和最低溶解度形式。优选含有药物A的无定形分散体的所述组合物所提供的药物A在含水使用环境中的MDC为对照组合物的至少1.25倍，更优选为至少2倍，最优选为对照组合物的至少3倍。第二个条件是，相对于单独由等量的目前已知最低能量形式的结晶性药物A组成的对照组合物而言，所述含有药物A的固体无定形分散体的组合物提高了药物A在含水使用环境中的浓度-时间曲线下的溶出面积(AUC)。更具体地说，在使用环境中，所述组合物从被引入至使用环境起大约0至大约270分钟内的任意90分钟期间内所提供的AUC为上述对照组合物的至少1.25倍。优选所述组合物提供的AUC为对照组合物的至少2倍、更优选为至少3倍。“含水使用环境”既可以是体内环境例如动物特别是人的胃肠道，也可以是测试溶液的体外环境例如磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液或Model Fasted Duodenal(MFD)溶液。适合的PBS溶液为含有20mMNa2HPO4、47mM KH2PO4、87mM NaCl和0.2mM KCl的水溶液，本文档来自技高网...
【技术保护点】
含有具有下式（Ⅰ）的化合物和聚合物的固体无定形分散体，＊＊＊（Ⅰ）其中所述化合物以占所述固体无定形分散体的至少大约４０重量％的含量存在。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-11-14 60/519,9311.含有具有下式(I)的化合物和聚合物的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述固体无定形分散体的至少大约40重量％的含量存在。2.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约50重量％的含量存在。3.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约75重量％的含量存在。4.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约85重量％的含量存在。5.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约90重量％的含量存在。6.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的至少大约95重量％的含量存在。7.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的大约85重量％至大约98重量％的含量存在。8.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述化合物以占所述分散体的大约90重量％至大约97重量％的含量存在。9.权利要求1的固体无定形分散体，其中所述聚合物选自乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙酸邻苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：DT弗里森，RM尚卡尔，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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