小粒子的制造制造技术

本发明专利技术涉及制造目标化合物的颗粒的方法。在根据本发明专利技术的方法中提供目标化合物在溶剂中的溶液。增稠或胶凝该溶液而形成颗粒。本发明专利技术还涉及可以通过本发明专利技术得到的颗粒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小粒子的制造
本专利技术涉及制造小粒子的方法和由此得到的小粒子。更具体而言，本专利技术涉及生物学或药物学活性的难溶于水的化合物的小粒子的制造。
技术介绍
高生物利用度和短溶解时间是药物等产品的有利的性质。但是，许多药物产品(或在药物开发中所开发出的先导化合物)是高度疏水的，并因此难溶于水。因此，这种较差的水溶性会限制它们的生物利用度，并从而限制它们作为药物的有效性。已知，药物等颗粒产品的溶解速度取决于该产品颗粒的大小，并且通过增加颗粒的表面积例如通过减小粒径，可以增加溶解。另外，还已知，药物等产品的不同的多晶型可以以不同的速率溶解，且无定形颗粒比它们的结晶等同物溶解得更快。已经开发的用于解决药物的溶解性较差问题的一些方法包括：研磨技术(US 5,145,684)、喷雾冷冻成液体(US 2003/0041602A1)、模板乳剂(template emulsion)(WO 03/059319A1)、蒸发沉淀(WO 02/47659A2)。研磨技术表现出被研磨介质污染的问题，且药物暴露于会造成药物分解的过度的剪切和高温下，在加工过程中会损失一定量的药物，且经常需要大量的药物。喷雾冷冻成液体需要使用低温液体、赋形剂或稳定剂，并生成10nm至100μm之间的颗粒。模板乳剂需要乳化剂和稳定剂的存在，它们也需要在溶剂存在的情况下制备，在任何体内应用之前必需去除该溶剂，该方法生成0.2至20μm之间的颗粒。在蒸发沉淀技术中，得到药物的水分散体，因此需要稳定剂。另外，要蒸发溶剂，需要至少-->50℃的温度；所制造的颗粒是50nm至20μm。WO 03/059319记载一种制造药物颗粒的方法，其中使用了模板剂(templating agent)(通常是油)在水中的乳剂。优选在搅拌下将包含药物的混合物加入乳剂中，药物迁移进模板液滴之中。在这里，液滴的大小决定了药物颗粒的大小。在所述的实施例中，得到的颗粒典型地具有数微米的直径，且仅仅在将颗粒重新分散多个小时后，颗粒才会崩解成数百纳米的更小的颗粒。WO 03/059319所述的乳剂任选地包含稳定剂以稳定水相中的乳剂液滴。在该方法中，稳定剂还能抑制晶体生长、药物颗粒的聚集和附聚。该乳剂可以作为乳剂使用，或可以去除所使用的液体(水和有机相)，从而使药物沉淀或结晶，并形成大小受模板液滴大小控制的颗粒。该方法非常复杂，且相对小量的药物就需要大量的多种添加剂。WO 03/032951记载大规模制备药物的晶体颗粒的方法，其中在搅拌下将药物溶液加入逆溶剂(anti-solvent)中，由此形成颗粒浆。可以使用稳定剂来阻止药物颗粒的实质生长。优选地冷却该颗粒浆(在低于10℃下)。实施例记载直径为数百纳米的颗粒的制备。该方法需要相对复杂的设备。仍然需要一种制备药物等化合物的颗粒的替代方法。
技术实现思路
现在已经发现，通过以特定方式改变溶液的粘度，可以从溶液制备出目标化合物的颗粒，例如纳米颗粒(尤其是数量平均直径为1-1000nm的颗粒)。因此，本专利技术涉及制造目标化合物的颗粒的方法，其包括下述步骤：—提供目标化合物在溶剂中的溶液；—使用增稠剂或胶凝剂诱导所述溶液的增稠或胶凝以生成增稠的-->溶液或凝胶。可依靠溶液增稠或胶凝时目标化合物的沉淀，即与增稠/胶凝一同形成颗粒，或在更晚的阶段形成颗粒。可在干燥增稠的或胶凝的溶液时实施沉淀。可以通过溶剂蒸发、冷冻干燥、喷雾干燥或通过离心实施干燥。对于这种沉淀的方式而言，已经发现冷冻干燥特别合适。可以非常迅速地实施本方法，例如如果需要，颗粒、尤其是相对小的颗粒(例如，小于200nm)的形成可以合适地在小于约1小时的时间内完成。更具体而言，可以在2-15分钟内、甚至特别是在5-10分钟内实施颗粒的形成，尽管如果需要，更长或更短的加工时间都是可行的。根据本专利技术的方法不需要高温下进行操作或在(主动)冷却下进行操作，更具体而言，可以在或大约在环境温度(例如15-30℃)进行操作。不必在高剪切下实施该方法。实际上，可以在没有任何实质性的剪切或其它形式的搅拌下实施该方法。不需要使用溶剂和增稠剂/胶凝剂以外的添加剂。更具体而言，本专利技术非常适用于在没有颗粒生长/尺寸稳定剂(size stabiliser)、乳化剂、表面活性剂等存在的情况下使用。然而，可以加入一种或多种添加剂。稳定剂可以用于控制颗粒的大小。稳定剂通常具有下述的效果：在有稳定剂存在的情况下通过沉淀制备的颗粒可以维持它们的大小，而在没有稳定剂存在时制备的颗粒会聚集成更大的颗粒。一种或多种稳定剂的选择取决于目标化合物。颗粒稳定剂的实例包括磷脂、表面活性剂、聚合表面活性剂、囊泡、聚合物包括共聚物和均聚物和生物聚合物、和/或分散助剂。由美国制药协会(AmericanPharmaceutical Association)和英国制药协会(The Pharmaceutical SocietyofGreat Britain)、以及Pharmaceutical Press在1986年联合出版的《药物-->赋形剂手册》(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)中详细记载了其它合适的稳定剂。这种稳定剂可购得和/或可以通过本领域已知的技术制备。合适的稳定剂另外还记载在J.Brandrup和E.H.Immergut编辑的第3版《聚合物手册》(Polymer Handbook)中。合适的均聚物和共聚物的实例包括：聚烯烃和取代的聚烯烃，例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚丁二烯、以及其氯代衍生物；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；聚双取代的酯；聚乙烯醚、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、和聚羧酸乙烯酯例如聚丁酸乙烯酯、聚辛酸乙烯酯、聚月桂酸乙烯酯、聚硬脂酸乙烯酯、聚苯甲酸乙烯酯；聚苯乙烯；天然橡胶和氢氯化的橡胶；乙基纤维素、丁基纤维素和苄基纤维素；纤维素酯；以及这些聚合物的组合。其它合适的聚合物是也能起表面活性剂作用的那些聚合物，例如非离子型聚亚烷基二醇/(聚)羧酸化合物；A-B-A嵌段型表面活性剂；以及天然植物油的高分子量酯例如硬脂酸和油酸的烷基酯。除了聚合物外，也可以使用非常疏水的小分子，即十六烷。优选的稳定剂是那些为GRAS-列表的一部分的，即硬脂酸和油酸的烷基酯。根据分子量或交联度，稳定剂可以是液体或油的物理状态，或者可以是固体。可以以分散相重量的0.1-90％、优选0.5-50％的量使用稳定剂。在一个实施方案中，稳定剂是表面活性剂。本领域的技术人员可以容易地确定可在这里有利地使用的表面活性剂，包括各种非离子型、阴离子型、阳离子型和两性表面活性剂，或这些表面活性剂的混合物。合适的表面活性剂包括明胶、酪蛋白、卵磷脂、磷脂、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、脂肪酸和脂肪酸盐、苯扎氯铵、单和二脂肪酸甘油酯和醚、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯例如可购得的吐温，聚乙二醇(包括例如分子量大于400g/mol的固体PEG)，聚(环氧乙烷/环氧丙烷)共聚物例如可购得的泊-->洛沙姆或普流罗尼克，聚氧乙烯脂肪酸醚例如可购得的苄泽，聚氧乙烯脂肪酸酯，脱水山梨醇脂肪酸酯例如可购得的司盘，胶体二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
制造目标化合物的颗粒的方法，其包括以下步骤：－提供目标化合物在溶剂中的溶液；－使用增稠剂或胶凝剂诱导所述溶液的增稠或胶凝以生成增稠的溶液或凝胶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2003-11-12 03078600.8;NL 2003-5-22 PCT/NL03/0031.制造目标化合物的颗粒的方法，其包括以下步骤：-提供目标化合物在溶剂中的溶液；-使用增稠剂或胶凝剂诱导所述溶液的增稠或胶凝以生成增稠的溶液或凝胶。2.根据权利要求1的方法，其中所述目标化合物在所述的溶液增稠或胶凝时以颗粒的形式沉淀。3.根据权利要求2的方法，其中干燥所述增稠的溶液或凝胶，优选地通过冷冻干燥、喷雾干燥或离心。4.根据权利要求2的方法，其中从增稠的溶液或凝胶中分离所述颗粒。5.根据权利要求4的方法，其中逆转所述溶液的增稠或胶凝而不重新溶解已沉淀的颗粒。6.根据权利要求1的方法，其中在冷冻干燥增稠的或胶凝的溶液时所述目标化合物以颗粒的形式沉淀。7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中将所述增稠剂或胶凝剂溶于所述的溶液中。8.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中将所述增稠剂或胶凝剂-->以在与所述目标化合物能溶于其中的溶剂不同的第二种溶剂中的溶液的形式加入所述的溶液中。9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中通过所述胶凝剂或增稠剂于其中基本不溶的溶剂的存在诱导胶凝或增稠。10.根据权利要求9的方法，其中所述胶凝剂或增稠剂于其中基本不溶的溶剂是所述目标化合物可溶于其中的溶剂。11.根据权利要求9的方法，其中所述胶凝剂或增稠剂于其中基本不溶的溶剂是与所述目标化合物可溶于其中的溶剂不同的、且被加入其中溶有所述胶凝剂或增稠剂的所述目标化合物的溶液中的第二种溶剂。12.根据权利要求8或11的方法，其中目标化合物基本不溶于所述第二种溶剂。13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述目标化合物选自以下组中：药物、肽、核酸、蛋白、酶、生长因子、甾族化合物、激素、抗生素、基因治疗剂、催化剂、吸附剂、染料、涂料、个人护理用品、研磨剂、用于传感器的颗粒、金属、合金、陶瓷、膜材料、营养物质、抗癌剂、肥料、杀虫剂、除草剂和其组合。14.根据权利要求13的方法，其中所述目标化合物是生物学或药物学活性化合物。15.根据权利要求13或14的方法，其中所述目标化合物难溶于水。-->16.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述增稠剂或胶凝剂选自以下组中：明胶、淀粉和其衍生物、纤维素和其衍生物、树胶、有机胶凝剂、山梨醇、氨基酸衍生物如N，N′联苯甲酰-L-半胱氨酸、甾族化合物衍生物和糖衍生物，优选地选自有机胶凝剂。17.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中增稠剂或胶凝剂选自式I代表的增稠剂和胶凝剂        式I其中A代表环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；X1、X2和X3各自独立地选自基团：-N(H)-、-C(O)-、-O(CO)-、-OC(S)-、-C(S)-、-NHC(S)-和-NH-C(O)-；Am1、Am2和Am3各自独立地是基于一个氨基酸或其衍生物或多个氨基酸或其衍生物的基团；Y1、Y2和Y3各自独立地选自以下组中：-OR、-N(OH)R、和-NR2，如果对应的X(X1对应于Y1、X2对应于Y2、X3对应于Y3)是-C(O)-或-NH-C(O)-且n＝1，则Y1、Y2和Y3各自独立地选自以下组中：-C(O)R、-C(O)-NR2、-C(O)-OR、-C(S)R、-C(S)-NR2、-C(S)-OR和R，如果对应的X(X1对应于Y1、X2对应于Y2、X3对应于Y3)是-NH-且n＝1或2，则其中R各自独立地为H、或取代的或未取代的、支链的、环状的或直链-->的烷基、烯基或炔基，其可以含有芳基、酯或醚基团或一个或多个其它的杂原子，且可以含有1-40个碳原子；且n是1或2。18.根据权利要求17的方法，其中Y各自独立地选自以下组中：-OH、-O-(CH2)i-OH、-NH2、-NH(CH2)iO(CH2)jOH、-O(CH2)iO(CH2)jOH、-NHOH和-NH(CH2)iOH。19.根据权利要求1-16中任一项的方法，其中所述增稠剂或胶凝剂是不对称的、三取代的环状的增稠剂或胶凝剂，其环被1个或2个X-Am-Yn基团取代，且其中剩余的1个或2个取代基是-X-Z基团，例如如式II或式III所示        式II        式III其中X各自独立地选自以下组中：...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿里安娜弗里杰里，凯尔德雅各布斯科内利斯范博梅尔，乔治托马斯罗比拉德，
申请(专利权)人：应用超微系统股份有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]