含有普拉克索活性剂的透皮治疗系统技术方案

本发明专利技术涉及一种透皮治疗系统（ＴＴＳ），其在时间４～７天范围内释放活性物质普拉克索。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有普拉克索活性剂的透皮治疗系统本专利技术涉及给予普拉克索的透皮治疗系统(TTS)。尤其涉及自粘性的普拉克索TTS，其能够在更长时间，优选地，4～7天持续释放用作为碱的活性成分普拉克索到依赖于持续供应有效量的这种活性成分的病人。透皮治疗系统(TTS)是一种具有分层结构的药剂学剂量形式，至少由一层含活性成分的聚合物层和一层活性成分通常不能透过的背衬层组成。TTS可以选择性地含有更多的层，经常有例如控制活性成分释放速度的膜层，确保TTS粘附到病人皮肤上的粘附层，屏障层，和直至使用的覆盖在TTS活性成分释放面上的保护层。在特别简单构造的TTS中，含活性成分的聚合物层本身具有粘附性，使得其可以放弃另外的粘附层，例如封入环状的储库的粘附圈或另外的粘附性外层膏剂(覆盖膏剂)。由于其结构要素，TTS能持续地并受控地释放活性成分到病人皮肤。在通过皮肤的多种外层后，药学活性成分由下面的血管吸收。持续的释放尤其地导致均匀的血浆水平。透皮给药也必然具有回避胃肠道的优点。活性成分普拉克索的化学名称是(S)-2氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙胺基)苯并噻唑。该活性成分在化学上是一种碱。具有CAS登录号[104632-26-0]，并认为是第一个非-麦角的(nicht-ergotische)、突触前的多巴胺-D2-激动剂。该活性成分能以盐酸盐形式得自于商标名Sifrol和Mirapex的片剂。它们作为抗帕金森剂和治疗锥体束外障碍使用。普拉克索用于原发性的(没有可识别的原因，似乎是自我起源)帕金森病的早期和发展期，也与左旋多巴联用。-->普拉克索的化学式是：当使用能口服给予的普拉克索治疗帕金森病时，首先必须建立依据效果和耐受性最佳地调整每个病人的个体剂量。通常采取以周间隔调节剂量，在第一周每天三次给予盐酸普拉克索，其相应于0.088mg的普拉克索碱。在第二周每天三次给予盐酸普拉克索，其相应于0.18mg的普拉克索碱。最后，在第三周每天三次给予普拉克索碱的盐酸普拉克索，其相应于0.36mg。一旦以这种方式调好个体剂量，每日平均剂量通常相当于1.5mg盐酸普拉克索，这意味每天三次口服给予0.36mg的普拉克索碱。帕金森病意指基底神经节病症，其尤其通过运动障碍表现。除了治疗帕金森病，普拉克索也用于治疗所谓的多动腿综合征，参照DE 197 01 619 A1，在此引入其全部内容。现有技术包括具有活性成分普拉克索的透皮治疗系统(TTS)，尤其是其(—)对映异构体和药学上可接受的酸加成盐的TTS。因此，EP 428 038 A2描述由5～30重量％的活性成分普拉克索和乳化-聚合的聚丙烯酸酯组成的活性成分储藏库的透皮治疗系统。载体材料优选用Rhm Gmbh Darmstadt公司的Eudragit NE 30 D。该产品可以干-->物质含量为30％的基于丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯的中性共聚物的水分散体获得。平均的分子量是800 000。含活性成分的片层能由Eudragit NE 30 D制备，但不是粘附性的。在这种TTS的特别实施形式中，所述含活性成分的储藏库具有面积20cm2，厚200μm和9重量％的活性成分。所述用外层膏剂固定于皮肤上的含活性成分的储库能够释放约2.5mg的日剂量于两名受试者分别为3天和4天的时间。这些TTS样品的体外研究显示在4天后活性成分量的约70％已经被释放，在随后的3天仅有在储库中原有活性成分的约10％进一步被释放。美国专利6,465,004 B1公开一种透皮治疗系统，除药学活性成分和一或多种粘附剂外，还包含不溶于水但溶于粘附剂的醋酸丁酸纤维素组分。醋酸丁酸纤维素是纤维素酯化的衍生物用来防止粘附剂中的活性成分的结晶。普拉克索也被看作是一种药学活性成分。然而，没有公开具有相应结构的普拉克索TTS是否适合持续给予活性成分于更长的时间，优选地，4～7天。德国公开的DE 100 33 853 A1说明书揭示的透皮治疗系统，除药学活性成分(包括普拉克索)和一种基质材料外，还包含高分散的二氧化硅组分。但没有公开能够持续给予有效量的活性成分于更长的时间，优选地，4～7天，的普拉克索TTS。本专利技术的目的是提供一种自粘性的透皮治疗系统(TTS)，它-在建立个体的日剂量后-持续释放活性成分普拉克索给在长期治疗中的病人，不再需要每天三次口服给予片剂。含活性成分的聚合物层或面向皮肤的TTS面还应当是粘附性的，使得其可以放弃用于固定到皮肤上的另外的粘附性外层膏剂。优选地，对长期治疗中的病人应当以这种方式给予透皮治疗系统，其使得病人在更长时间内被充分供应活性成分，优选地，4～7天。-->凭借一种含有活性成分普拉克索的透皮治疗系统(TTS)实现该目的，其持续释放活性成分于更长的时间，优选地4～7天，给需要活性成分普拉克索的病人。这样的TTS含有一层-优选地活性成分-不能透过的-背衬层，至少一层含活性成分层和使用前除去的保护层，其中含有活性成分的层含有活性成分普拉克索。术语普拉克索在本
技术实现思路
中意指S-(-)对映异构体，和R-(+)对映异构体和优选消旋的这两种对映异构体的混合物，优选S-(-)对映异构体。在这些形式中，普拉克索能以游离碱、水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐(例如盐酸盐)包含于至少一层活性成分层中。尤其优选使用普拉克索的S-(-)对映异构体的游离碱形式。活性成分层还包含能使TTS在整个应用期间，优选地，4～7天确保地贴在使用者皮肤的单一位置上的粘附剂。所述TTS还可包括其它层，例如控制活性成分释放速度的膜层，至少一层含附加活性成分层，至少一层用于增加该TTS机械稳定性的支持层，和位于面向皮肤的TTS面的粘附层。适合于含活性成分层和适合于可选的位于面向皮肤的TTS面的粘附层的粘附剂来自由硅酮、聚异丁烯和聚丙烯酸酯组成的组。没有羧基的聚丙烯酸酯(丙烯酸酯附剂)被证实特别适合。同样适合的是硅酮粘附剂(Dow Corning Bio-PSA Q7-4301)，和基于聚异丁烯/聚丁烯(PIB/PB)和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物与粘附性树脂的联合体的粘附剂。活性成分层可以由单个的，优选均质的，含活性成分的粘附层组成，也可以由聚合物和活性成分组分不同的二或多层组成。粘附层也-->可以由二或多种不同的粘附剂的混合物构成。聚丙烯酸酯的制备通常由各种单体(至少一种单体来自包括丙烯酸、异丁烯酸、丙烯酸酯和异丁烯酸酯，视需要与乙酸乙烯酯合用)和尤其是其混合物聚合而成。在聚合反应制备合适的聚丙烯酸酯中使用的溶剂优选为有机溶剂，在一些情况也可以是水。依赖于在聚合反应中应用的单体结构，所产生的聚丙烯酸酯可包含官能基团。广泛使用的聚丙烯酸酯具有-OH(羟基)或-COOH(羧基)作为官能基团。在使用含羟基的丙烯酸酯和/或含羟基的异丁烯酸酯作为唯一的单体或作为单体混合物的组分时获得含羟基的聚丙烯酸酯。当丙烯酸和/或异丁烯酸作为单体或用在单体混合物中，产生含羧基聚丙烯酸酯。因此不含羧基的聚丙烯酸酯是由不使用丙烯酸或异丁烯酸的丙烯酸或异丁烯酸衍生物单体或相应的单体混合物制备的。含羟基的聚丙烯酸酯包括例如Durotak 2287，其单体组成根据WO96/40087为乙酸乙烯酯、2-乙基己基丙烯酸酯、羟乙基丙烯酸酯和丙烯酸缩水甘油酯，并由本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于持续给予普拉克索的透皮治疗系统（ＴＴＳ），其包含背衬层和至少一层含有活性成分普拉克索的活性成分聚合物层，其特征在于，含活性成分聚合物层包含至少一种粘附性聚合物，其选自硅酮（聚二甲基硅氧烷）类、聚异丁烯类、聚丁烯类、与树脂联用的苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物类，和不含羧基的聚丙烯酸酯类。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】DE 2003-7-23 103 33 393.21.用于持续给予普拉克索的透皮治疗系统(TTS)，其包含背衬层和至少一层含有活性成分普拉克索的活性成分聚合物层，其特征在于，含活性成分聚合物层包含至少一种粘附性聚合物，其选自硅酮(聚二甲基硅氧烷)类、聚异丁烯类、聚丁烯类、与树脂联用的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物类，和不含羧基的聚丙烯酸酯类。2.如权利要求1所述的TTS，其特征在于，包含另外的粘附层，另外控制普拉克索释放速率的膜，另外的活性成分层或另外的支持层。3.如权利要求1或2所述的TTS，其特征在于，所述粘附性聚合物是通过至少一种丙烯酸酯或异丁烯酸酯的单体混合物的聚合作用而制备的不含羧基的聚丙烯酸酯。4.如权利要求3所述的TTS，其特征在于，所述单体混合物包含至少一种具有线性的、支化的或环脂族C1-C12取代基的而无另外官能基团的丙烯酸酯或异丁烯酸酯。5.如权利要求3或4所述的TTS，其特征在于，所述单体混合物还包含至少一种重量份少于10％的含羟基的丙烯酸酯或含羟基的异丁烯酸酯。6.如权利要求3～5之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述单体混合物还包含重量份少于50％，优选少于25％，更优选为0～5％的乙酸乙烯酯。7.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索以溶解的、乳化的和/或分散形式存在于活性成分的聚合物层中。8.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索以S-(-)对映异构体、R-(+)-对映异构体或这两种对映异构体的外消旋混合物存在于活性成分的聚合物层中。9.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索以游离碱、水合物、溶剂合物和/或药学上可接受的盐-->存在于活性成分的聚合物层中。10.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索以S-(-)对映异构体的游离碱形式存在于含活性成分的聚合物层中。11.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，能够在4～7天的时间持续释放活性成分普拉克索到病人的皮肤。12.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，在应用后24小时～168小时期间能够以流速大于5μg/cm2h释放活性成分普拉克索。13.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，在应用后24小时～72小时期间能够以流速大于5μg/cm2h释放活性成分普拉克索。14.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述活性成分普拉克索的份额小于75重量％，优选为2～40重量％，尤其优选为10～25重量％。15.如上述权利要求之一或多个所述的TTS，其特征在于，所述普拉克索的每日释放速率是0.1～10mg，优选0...

【专利技术属性】
技术研发人员：F特奥巴尔德，W劳克斯，B普拉特，R考夫曼，
申请(专利权)人：LTS勒曼治疗系统股份公司，柏林格英格尔海姆药物有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]