一种盐酸普拉克索的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种盐酸普拉克索的药物组合物及其应用，本发明专利技术提供的盐酸普拉克索的药物组合物中含有盐酸普拉克索和一种结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸普拉克索、化合物(Ⅰ)单独作用时，对卵巢衰退引起的睡眠障碍具有治疗作用；盐酸普拉克索和化合物(Ⅰ)联合作用时，治疗作用进一步提高，可以开发成治疗更年期综合征以及睡眠障碍的药物，与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药领域，涉及盐酸普拉克索的新用途，具体涉及一种盐酸普拉克索的药物组合物及其医药用途。
技术介绍
盐酸普拉克索被用来治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独或与左旋多巴联用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸普拉克索的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸普拉克索和一种天然产物，盐酸普拉克索和该天然产物可以协同更年期综合征以及睡眠障碍。本专利技术的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，一种盐酸普拉克索的药物组合物，包括盐酸普拉克索、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。进一步地，药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。进一步地，所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。上述化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将益母草粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1、30:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个
组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1、4:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)用80％乙醇热回流提取，合并提取液。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。进一步地，化合物(Ⅰ)的制备方法中，步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取，得到二氯甲烷萃取物。上述化合物(Ⅰ)在制备治疗更年期综合征以及睡眠障碍的药物中的应用。上述盐酸普拉克索的药物组合物在制备治疗更年期综合征以及睡眠障碍的药物中的应用。本专利技术的优点：本专利技术提供的盐酸普拉克索的药物组合物中含有盐酸普拉克索和一种结构新颖的天然产物，盐酸普拉克索、化合物(Ⅰ)单独作用时，对卵巢衰退引起的睡眠障碍具有治疗作用；盐酸普拉克索和化合物(Ⅰ)联合作用时，治疗作用进一步提高，可以开发成治疗更年期综合征以及睡眠障碍的药物。具体实施方式下面结合实施例进一步说明本专利技术的实质性内容，但并不以此限定本专利技术保护范围。实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证试剂来源：乙醇、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、二氯甲烷为分析纯，购自上海凌峰化学试剂有限公司，甲醇，分析纯，购自江苏汉邦化学试剂有限公司。分离方法：(a)将益母草(2kg)粉碎，用80％乙醇热回流提取(15L×3次)，合并提取液，浓缩至无醇味(3L)，依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用D101型大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为60:1(10个柱体积)、30:1(8个柱体积)、15:1(10个柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为8:1(10个柱体积)、4:1(8个柱体积)和2:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为75％的甲醇水溶液等度洗脱，收集10～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(纯度大于98％)。结构确证：HR-ESI-MS显示[M+H]+为m/z 345.1107，结合核磁特征可得分子式为C15H20O9，不饱和度为6。核磁共振氢谱数据δH(ppm，acetone-d6，500MHz)：H-2(3.23，br，d，J＝9.2Hz)，H-3a(1.68，m)，H-3b(2.15，br，dd，J＝14.0，6.4Hz)，H-4a(1.87，m)，H-4b(2.45，dd，J＝13.6，6.0Hz)，H-6(4.68，s)，H-7(5.71，s)，H-10a(1.41，br，d，J＝13.6Hz)，H-10b(2.79，br，d，J＝13.6Hz)，H-13(1.99，s)，H-14(1.25，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，pyridine-d5，125MHz)：75.1(C，1-C)，69.8(CH，2-C)，24.2(CH2，3-C)，23.9(CH2，4-C)，63.1(C，5-C)，66.2(CH，6-C)，77.8(CH，7-C)，155.2(C，8-C)，107.5(C，9-C)，51.2(CH2，10-C)，135.2(C，11-C)，168.6(C，12-C)，9.5(CH3，13-C)，17.4(CH3，14-C)，172.1(C，15-C)。红外光谱表明该化合物含有羟基(3579cm-1)和内酯羰基(1737cm-1)结构。氢谱和碳谱显示该化合物含有一个内酯结构[4.68(1H，s，H-6)，5.71(1H，s，H-7)；63.1(C-5)，66.2(C-6)，77.8(C-7)，172.1(C-15)]，一个α,β-不饱和γ-内酯结构[155.2(C-8)，107.5(C-9)，135.2(C-11)，168.6(C-12)]，一个缩醛碳[107.5(C-9)]，一个乙烯基甲基[1.99(3H，s，H-13)]以及一个甲基[1.25(3H，s，H-14)]。综合高分辨以及核磁共振谱数据，可以推断出该化合物可能是一个倍半萜类化合物。查阅文献，发现该化合物和已知化合物Villosine具有相似的结构。比较两者核磁数据发现，这两个化合物只是在C-1和C-2位以及C-5和C-6位存在一定的区别。在该化合物的HMBC谱中，可以通过H-2/C-1，H-10/C-2以及H-14/C-2的相关性证明该化合物的C-1和C-2依然是连氧的。结合高分辨，以及二维核磁可以推断出该化合物是通过Villosine中C-1和C-2之间的三元环开环形成的邻二醇结构。同时H-6/C-5，H-4/C-5以及H-4/C-6的相关信号说明，在化合物Villosine中C-5/C-6的三元氧环开环。NOESY谱中缺少H-6与H-7的相关性，以及在1H-NMR谱中两者没有耦合常数，表明两者不在同一侧。通过单晶X射线衍射法可知该化合物的相对构型为1S，2S，5R，6R，7R，9S。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOE本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，

【技术特征摘要】
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，2.一种盐酸普拉克索的药物组合物，其特征在于：包括盐酸普拉克索、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体，制备成需要的剂型。3.根据权利要求2所述的盐酸普拉克索的药物组合物，其特征在于：药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。4.根据权利要求2所述的盐酸普拉克索的药物组合物，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将益母草粉碎，用75～85％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用大孔树脂除杂，先用10％乙醇洗脱8个柱体积，再用70％乙醇洗脱10个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，周自桂，陆赛花，刘莉，刘欣，张晓，党敏，康振华，徐成，王琦，陈建芳，
申请(专利权)人：江苏神龙药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32