用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚和苄氨基β-分泌酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及作为β－分泌酶抑制剂的化合物，其用于治疗与β－分泌酶有关的疾病，如阿尔茨海默氏病。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗与β－分泌酶有关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗阿尔茨海默氏病的苄醚和苄氨基β-分泌酶抑制剂相关申请的交叉参考本申请按照35U.S.C.§119(e)的规定要求以2003年10月3日提交的临时申请序号60/508,369的优先权。
技术介绍
阿尔茨海默氏病的特征为淀粉样蛋白沉淀在脑中以细胞外斑点和细胞内神经原纤维缠结的形式的异常沉积。淀粉样蛋白的蓄积率是形成率、聚集率和从脑流出率的综合。通常认为淀粉样斑点的主要成分为4kD淀粉样蛋白(βA4，也称为Aβ、β-蛋白和βAP)，它是比其大得多的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉样前体蛋白(APP或AβPP)具有受体样结构，其具有大的胞外区、跨膜区和短的胞质尾区。Aβ功能区包括APP的胞外区和跨膜区两者的一部分，因此它的释放表示产生其NH2-和COOH-末端的两种不同蛋白水解现象的存在。至少存在两种从膜释放APP并产生可溶性COOH-截断形式的APP(APPs)的分泌机制。从膜释放APP及其片段的蛋白酶称为“分泌酶”(Secretase)。大多数APPs由假定的α-分泌酶(在Aβ蛋白内裂解释放α-APPs)释放并阻碍完整的Aβ释放。小部分APPs由β-分泌酶(“β-分泌酶”)释放，其在APP的NH2-末端附近裂解并产生COOH-末端片段(CTFs)，该片段包含全部的Aβ功能区。这样，β-分泌酶或β-位点的淀粉样前体蛋白裂解酶(″BACE″)的活性会导致APP的异常裂解、Aβ的产生以及β淀粉样斑点在脑中蓄积，这是阿尔茨海默氏病的特征(见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1367-1368页；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1381-1389页；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，第277卷，第18期，2002年5月3日出版，第16278-16284页；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，第292卷，第702-708页，2002)。因此，能抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可用于阿尔茨海默氏病的治疗。-->
技术实现思路
本专利技术的化合物通过抑制β-分泌酶或BACE的活性从而阻止不溶性Aβ的生成和阻碍Aβ的产生而用于治疗阿尔茨海默氏病。专利技术概述本专利技术涉及作为β-分泌酶抑制剂的化合物，其用于治疗与β-分泌酶有关的疾病如阿尔茨海默氏病。本专利技术还涉及含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在治疗诸如与β-分泌酶有关的疾病方面的用途。专利技术详述本专利技术涉及式(I)化合物：其中：X为O或NH；Y为CH或N；R1为(1)选自苯基和萘基(napthyl)的芳基，或(2)选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢吡嗪基、吡唑基、二氢吡唑基、哒嗪基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡咯基、二氢吡咯基、四唑基、二氢四唑基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、咪唑基、二氢咪唑基、三嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、二氢噻吩基、苯硫基、三唑基、二氢三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢噻二唑基、四氢噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基以及苯并唑基的杂环基，-->其中所述芳基或杂环基未被取代或被一个或多个以下基团取代：(a)卤素，(b)-C1-6烷基，(c)-C2-6链烯基，(d)-C2-6炔基，(e)-OH，(f)-CN，或(g)-O-C1-6烷基；R2选自：(1)R4-S(O)2N(R7)-，其中R4为C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代(a)卤素，(b)-C1-6烷基，(c)-OH，(d)-CN，或(e)-O-C1-6烷基；且R7选自(a)氢，和(b)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代：(i)卤素，(ii)-C1-6烷基，(iii)-OH，(iv)-CN，或(v)-O-C1-6烷基；(2)(3)-->R3选自：其中R5为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R6a、R6b和R6c独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，(4)-C2-6链烯基，(5)-C2-6炔基，(6)-OH，(7)-CN，和(8)-O-C1-6烷基；R9和R10独立地选自：(1)氢，(2)-C1-6烷基，(3)-C2-6链烯基，和(4)-C2-6炔基，或R9和R10与它们所连接的氮原子连接在一起形成吡咯烷环，其任选地被以下基团取代(a)-C1-6烷基，-->(b)-C2-6链烯基，(c)-C2-6炔基，(d)(CH2)n-苯基，或(e)(CH2)n-呋喃基；其中所述烷基、苯基和呋喃基未被取代或被一个或多个以下基团取代：i)卤素，ii)-C1-6烷基，iii)-OH，iv)-CN，或v)-O-C1-6烷基；且R11选自(1)-CH-，(2)-O-，和(3)-NH-，条件是当R11为-CH-时虚线构成键，当R11为-O-或-NH-时虚线不存在；R12为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；m为1或2；n为0、1、2、3或4；p为1、2、3或4；以及它们的可药用盐。在式(I)化合物的一个实施方案中，m为1，R1为苯基，其中苯基未被取代或在一个或两个位置上被卤素取代，优选被氟或氯取代。在另一实施方案中，m为2，R1为苯基，其中苯基未被取代或在一个或两个位置上被卤素取代，优选被氟或氯取代。在另一实施方案中，m为1且R1为苯硫基。在式(I)化合物的另一实施方案中，R2为R4-S(O)2N(R7)-，其中R4和R7各自为C1-6烷基，例如各自为甲基。在式(I)化合物另一实施方案中，R2为-->在式(I)化合物另一实施方案中，X为O。在式(I)化合物另一实施方案中，Y为CH。本专利技术的实施方案涉及式II化合物：其中X、Y、R1、R2、R5、R6a、R6b、R6c和m如本文中定义，以及它们的可药用盐。在式(II)化合物的一个实施方案中，R5为甲基。在式(II)化合物的另一实施方案中，R6a和R6b为氢且R6c为氟。在式(II)化合物另一实施方案中，X为O。在式(II)化合物另一实施方案中，Y为CH。本专利技术的另一实施方案涉及式(III)化合物：其中X、Y、R1、R2、R9、R10和m如本文中定义。在式(III)化合物的另一实施方案中，R9和R10连接在一起形成吡咯烷环，其中吡咯烷环未被取代或被-(CH2)n-呋喃基取代，其中n为0。在式(III)化合物另一实施方案中，X为O。在式(III)化合物另一实施方案中，Y为CH。本专利技术的另一实施方案涉及式(IV)化合物：-->其中X、R1、R2、R11、R12和m如本文中定义。在式(IV)化合物的一个实施方案中，X为O。在式(IV)化合物另一实施方案中，Y为CH。本专利技术的另一实施方案包括选自下面实施例的标题化合物的化合物以及它们的可药用盐。本文中本身或作为另一取代基的的一部分使用的术语“烷基”指具有指定碳原子数目的直链或支链烃基团(例如，C1-6烷基指具有1-6个碳原子的烷基)。烷基示例性的包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。本文中本身或作为另一取代基的的一部分使用的术语“链烯基”指具有单个碳-碳双键和指定碳原子数本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊Ⅰ其中：Ｘ为Ｏ或ＮＨ；Ｙ为ＣＨ或Ｎ；Ｒ↑［１］为（１）选自苯基和萘基（ｎａｐｔｈｙｌ）的芳基，或（２）选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢吡嗪基、吡唑基、二氢吡唑基、哒嗪基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡咯基、二氢吡咯基、四唑基、二氢四唑基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、咪唑基、二氢咪唑基、三嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、二氢噻吩基、苯硫基、三唑基、二氢三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢噻二唑基、四氢噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基以及苯并噁唑基的杂环基，其中所述芳基或杂环基未被取代或被一个或多个以下基团取代：（ａ）卤素，（ｂ）－Ｃ↓［１－６］烷基，（ｃ）－Ｃ↓［２－６］链烯基，（ｄ）－Ｃ↓［２－６］炔基，（ｅ）－ＯＨ，（ｆ）－ＣＮ，或（ｇ）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［２］选自：（１）Ｒ↑［４］－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）－，其中Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代（ａ）卤素，（ｂ）－Ｃ↓［１－６］烷基，（ｃ）－ＯＨ，（ｄ）－ＣＮ，或（ｅ）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基；且Ｒ↑［７］选自（ａ）氢，和（ｂ）－Ｃ↓［１－６］烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代：（ｉ）卤素，（ｉｉ）－Ｃ↓［１－６］烷基，（ｉｉｉ）－ＯＨ，（ｉｖ）－ＣＮ，或（ｖ）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基；（２）＊＊＊；和（３）＊＊＊；Ｒ↑［３］选自：＊＊＊其中Ｒ↑［５］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；Ｒ↑［６ａ］、Ｒ↑［６ｂ］和Ｒ↑［６ｃ］独立地选自：（１）氢，（２）卤素，（３）－Ｃ↓［１－６］烷基，（４）－Ｃ↓［２－６］链烯基，（５）－Ｃ↓［２－６］炔基，（６）－ＯＨ，（７）－ＣＮ，和（８）－Ｏ－Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地选自：（１）氢，和（２）Ｃ↓［１－６］烷基，（３）－Ｃ↓［２－６］链烯基，和（４）－Ｃ↓［２－６］炔基，或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］与它们所连接的氮原子连接在一起形成吡咯烷环，其任选地被以下基团取代（ａ）Ｃ↓［１－６］烷基，（ｂ）－Ｃ↓［２－６］链烯基，（ｃ）－Ｃ↓［２－６］炔基，（ｄ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－苯基，和（ｅ）（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－呋喃基；其中所述烷基、苯基和呋喃基未被取代或被一个或多个以下基团取代...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-10-3 60/508,3691.式(I)化合物：其中：X为O或NH；Y为CH或N；R1为(1)选自苯基和萘基(napthyl)的芳基，或(2)选自哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢吡嗪基、吡唑基、二氢吡唑基、哒嗪基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡咯基、二氢吡咯基、四唑基、二氢四唑基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、咪唑基、二氢咪唑基、三嗪基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、二氢噻吩基、苯硫基、三唑基、二氢三唑基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢噻二唑基、四氢噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基以及苯并唑基的杂环基，其中所述芳基或杂环基未被取代或被一个或多个以下基团取代：(a)卤素，(b)-C1-6烷基，(c)-C2-6链烯基，(d)-C2-6炔基，(e)-OH，(f)-CN，或(g)-O-C1-6烷基；R2选自：(1)R4-S(O)2N(R7)-，其中R4为C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代-->(a)卤素，(b)-C1-6烷基，(c)-OH，(d)-CN，或(e)-O-C1-6烷基；且R7选自(a)氢，和(b)-C1-6烷基，其中所述烷基未被取代或被一个或多个以下基团取代：(i)卤素，(ii)-C1-6烷基，(iii)-OH，(iv)-CN，或(v)-O-C1-6烷基；(2)和(3)R3选自：-->或其中R5为C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；R6a、R6b和R6c独立地选自：(1)氢，(2)卤素，(3)-C1-6烷基，(4)-C2-6链烯基，(5)-C2-6炔基，(6)-OH，(7)-CN，和(8)-O-C1-6烷基；R9和R10独立地选自：(1)氢，和(2)C1-6烷基，(3)-C2-6链烯基，和(4)-C2-6炔基，或R9和R10与它们所连接的氮原子连接在一起形成吡咯烷环，其任选地被以下基团取代(a)C1-6烷基，(b)-C2-6链烯基，(c)-C2-6炔基，(d)(CH2)n-苯基，和(e)(CH2)n-呋喃基；其中所述烷基、苯基和呋喃基未被取代或被一个或多个以下基团取代：-->i)卤素，ii)C1-6烷基，iii)-OH，iv)-CN，或v)-O-C1-6烷基；且R11选自(1)-CH-，(2)-O-，和(3)-NH-，条件是当R11为-CH-时，虚线构成...

【专利技术属性】
技术研发人员：PG南特梅特，HA拉亚帕克斯，HG塞尔尼克，
申请(专利权)人：默克公司，
类型：发明
国别省市：US[]