用于治疗阿尔茨海默氏病的6‑取代的雌二醇衍生物制造技术

公开了用下式的6‑取代的雌二醇化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法可以用于治疗与脂蛋白脂酶或载脂蛋白C2的上调有关的多种疾病。

6 estradiol derivatives for the treatment of Alzheimer's disease substituted

Discloses a method for treating Alzheimer's disease estradiol compounds substituted with 6 formula of the method can be used to treat a variety of diseases related to lipoprotein lipase or apolipoprotein C2 increased.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请要求2014年3月19日提交的临时专利申请系列号61/955,578的优先权和权益，其全部通过引用并入本文。
本专利技术涉及用6-取代的雌二醇化合物和它们的药学上可接受的盐或前药治疗阿尔茨海默氏病(AD)的方法。所述化合物提供脂蛋白脂酶(LPL)和/或载脂蛋白C2(ApoC2)(活化LPL的蛋白)的上调。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(AD)是一种主要影响老年人的进行性神经变性障碍。存在两种形式的AD：早发型和迟发型。早发型AD是罕见的，敏感性个体在早至第三个十年遇到，且经常与一小组基因中的突变相关。迟发型或自发的AD是常见的，在第七个或第八个十年中遇到，并且是具有许多遗传风险因素的多因素疾病。迟发型AD是65岁以上的人的痴呆的主要原因。据估计，7-10％的65岁以上的美国人和多达40％的大于80岁的美国人罹患AD。在该病的早期，患者经历记忆和方向的丧失。随着疾病进展，另外的认知功能变得受损，直到患者完全残疾。已经广泛接受的是，淀粉样蛋白-β(Aβ)肽在脑细胞外空间中的积累和Aβ分子组成的改变对于AD中发展突触缺陷和认知缺陷而言是关键性的。Aβ通过两种天冬氨酰基蛋白酶，即β-分泌酶和γ-分泌酶对淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的连续有限蛋白酶解而产生。γ-分泌酶的蛋白酶解是最后一个加工步骤，其导致Aβ的释放。通常，γ-分泌酶切割产生40个氨基酸长度(Aβ40)和42个氨基酸长度(Aβ42)的Aβ蛋白，后者是老年斑中的主要物质(Iwatsubo,T.,等人,1994Neuron 13,45-53)。Aβ水平取决于它的产生和降解/清除之间的平衡，并且提示减弱的Aβ分解代谢会造成老化脑中的Aβ积累(Tanzi,R.E.,等人,2004Neuron 43,605-608)。以前的研究已经证实，星形胶质细胞和小胶质细胞直接摄入和降解Aβ42(Wyss-Coray,T.,等人,2003Nat.Med.9,453-457；Jiang,Q.,等人.2008Neuron 58,681-693)，并且Aβ降解发生在胞内体-溶酶体隔室中(Majumdar,A.,等人,2007Mol.Biol.Cell 18,1490-1496；Mandrekar,S.,2009J.Neurosci.29,4252-4262)。脂蛋白脂酶(LPL)催化甘油三酯的水解，并通过充当血管中脂蛋白和硫酸化的糖胺聚糖(GAG)或脂蛋白受体之间的“桥连分子”而介导脂蛋白的细胞摄取(Williams,K.J.,等人,1992J.Biol.Chem.267,13284-13292；Mulder,M.,等人,1993J.Biol.Chem.268,9369-9375)。硫酸化的GAG是通常在细胞外基质中和在周围组织(例如脂肪、心脏和骨骼肌组织和脑)的细胞表面上发现的蛋白聚糖的侧链。迄今为止，LPL在脑中的作用是未知的。令人感兴趣的是，已经证实，LPL积累在AD脑的老年斑中(Rebeck,G.W.,等人,1995Ann.Neurol.37,211-217)。此外，在LPL基因的编码区中的单核苷酸多态性(SNP)与临床上诊断的AD受试者中的发病率、LPL mRNA表达水平、脑胆固醇水平和AD病理学(包括神经原纤维缠结和老年斑密度)的严重程度有关(Blain,J.F.,等人,2006Eur.J.Neurosci.24,1245-1251)。这些结果提示，LPL可能在脑中具有生理学作用，其更替与AD的发病机制有关。近年来，研究人员进行了实验以确定LPL是否与Aβ相互作用以促进星形胶质细胞中的Aβ细胞摄取和降解，并发现了证据：LPL与Aβ形成复合物，并通过依赖于硫酸类肝素和硫酸软骨素GAG链的机制促进小鼠原代星形胶质细胞中的Aβ细胞表面结合和摄取，从而导致Aβ的溶酶体降解(Nishitsuji,K.,等人,2011J.Biol.Chem.286(8),6393-6401)。另外，发现增强的细胞周期蛋白依赖性的激酶5(CDK5)活性会促成LPL上调和促进小胶质细胞中的Aβ吞噬作用，而CDK5的抑制会减少LPL表达和Aβ内化。因而，AD的可行治疗是LPL(和/或ApoC2或载脂蛋白C2，即活化LPL的蛋白)的上调。为此目的，已经证实化合物诸如他汀类药物会刺激LPL活性，且因此可能在AD的发病机制中起作用(Schoonjans,K.,等人,1999FEBS Lett 452,160-164；Mead,J.,等人,2002J.Mol.Med.80,753-769)。这是对AD的当前治疗的重大改善。目前在市场上的治疗AD的仅有药物(Aricept.RTM.、Cognex.RTM.、Reminyl.RTM.和Exelon.RTM.)是乙酰胆碱酯酶抑制剂。这些药物没有解决AD的根本病理学。它们仅仅增强仍然能够起作用的那些神经细胞的有效性，并且仅提供所述疾病的症状缓解。由于所述疾病持续，这些治疗的益处是微小的。因此，本文中公开了某些6-取代的雌二醇衍生物，其提供LPL(和/或ApoC2)的上调。发现这是惊人的，因为以前已经报道雌激素本身显著地减少遗传上操纵的3T3-L1脂肪细胞(其稳定地表达雌激素受体(ER))中脂肪积累和LPL mRNA以及甘油三酯积累的量(Homma,H.,等人,2000J.Biol.Chem.275(15),11404-11411。如下面呈现的，本专利技术的公开内容证实了一个不同的且惊人的用于治疗AD的方案，由此解决了在现有技术中呈现的缺陷。
考虑到前述内容，本专利技术的一个目的是提供一种治疗具有阿尔茨海默氏病的患者的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的6-取代的雌二醇衍生物。本专利技术的6-取代的雌二醇衍生物会提供脂蛋白脂酶(LPL)和/或载脂蛋白C2(ApoC2)的上调。本领域技术人员将理解，本专利技术的一个或多个方面可以满足某些目的，而一个或多个其它方面可以满足某些其它目的。每个目的可能不会在所有它的方面同样适用于本专利技术的每个方面。这样，关于本专利技术的任一个方面可以交替地看到下述目的。因此，在本专利技术的一个方面，在本文公开的方法中使用的6-取代的雌二醇衍生物是式I的化合物和所述化合物的各个对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐：其中“a”环选自：R1、R2、R3和R4独立地是氢、C1-C6烷基、卤代(halo)、硫酸酯(sulfate)、葡萄糖醛酸苷基(glucuronide)、-OH、巨大基团(bulky group)、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-N(CH2)n；磷酸酯基团(phosphate group)和次膦酸酯基(phosphinate group)；R11选自H、C1-C6烷基、卤素、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷基、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN-、-NHCN-、-CHO、＝CHOCH3、-COO盐、-OSO2烷基、-NH2和-NHCO(CH2)n；X选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、卤素、葡萄糖醛酸苷基、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO盐、-OSO2烷基、-SH、-SCH3、-CH[(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预防或治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的下式的6‑取代的雌二醇衍生物和所述化合物的各个对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐：其中“a”环选自：R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1‑C6烷基、卤代、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷基、‑OH、巨大基团、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、‑N(CH2)n、磷酸酯基团和次膦酸酯基；R11选自H、C1‑C6烷基、卤素、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷基、‑SO2NH2、‑COOH、‑CN、‑CH2CN‑、‑NHCN‑、‑CHO、＝CHOCH3、‑COO盐、‑OSO2烷基、‑NH2和‑NHCO(CH2)n；X选自C1‑C12烷基、C2‑C12烯基、C2‑C12炔基、卤素、葡萄糖醛酸苷基、‑NH2、‑SO2NH2、‑COOH、‑CN、‑CH2CN、‑NHCN、‑CHO、‑COO盐、‑OSO2烷基、‑SH、‑SCH3、‑CH[(CH2)nCH3]COOCH3、‑(CH2)mCOOCH3、‑(CH2)m‑O‑CH3、‑(CH2)m‑O‑(CH2)nCH3、(CH2)m‑S‑CH3、‑(CH2)m‑S‑(CH2)nCH3、‑(CH2)m‑NH‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8烯基‑O‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8烯基‑S‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8烯基‑N‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8炔基‑O‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8炔基‑S‑(CH2)nCH3、‑C2‑C8炔基‑N‑(CH2)nCH3、‑(CH2)m‑OH、‑(CH2)m‑NH2、‑(CH2)m‑O‑NH2、‑(CH2)m‑S‑NH2、‑NH(CH2)mCH3、‑NH(CH2)mOCH3、‑NH(CH2)mCHOH‑COOH、‑N(CH3)2、‑(CH2)m(NH)CH2OH、‑NHCOOH、‑(CH2)mNHCOOH、‑NO2、‑SCN、‑SO2烷基、‑B(OH)2、‑(CH2)mN(CH3)‑SO2‑NH3、‑(CH2)m‑NH‑SO2‑NH2、‑NHC(＝S)CH3和‑NHNH2；Y选自H、＝O、‑OCO(C1‑C20烷基)和‑OH；Z选自H和甲基；m是0‑20之间的整数；n是0‑8之间的整数；每个符号独立地代表能够在位置3或17处形成酮基的单键或双键；且符号代表任意类型的键而不考虑立体化学。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.19 US 61/955,5781.一种预防或治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用治疗有效量的下式的6-取代的雌二醇衍生物和所述化合物的各个对映异构体、其它立体化学异构体、水合物、溶剂化物、互变异构体和药学上可接受的盐：其中“a”环选自：R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-C6烷基、卤代、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷基、-OH、巨大基团、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-N(CH2)n、磷酸酯基团和次膦酸酯基；R11选自H、C1-C6烷基、卤素、硫酸酯、葡萄糖醛酸苷基、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN-、-NHCN-、-CHO、＝CHOCH3、-COO盐、-OSO2烷基、-NH2和-NHCO(CH2)n；X选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、卤素、葡萄糖醛酸苷基、-NH2、-SO2NH2、-COOH、-CN、-CH2CN、-NHCN、-CHO、-COO盐、-OSO2烷基、-SH、-SCH3、-CH[(CH2)nCH3]COOCH3、-(CH2)mCOOCH3、-(CH2)m-O-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3、-(CH2)m-S-(CH2)nCH3、-(CH2)m-NH-(CH2)nCH3、-C2-C8烯基-O-(CH2)nCH3、-C2-C8烯基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8烯基-N-(CH2)nCH3、-C2-C8炔基-O-(CH2)nCH3、-C2-C8炔基-S-(CH2)nCH3、-C2-C8炔基-N-(CH2)nCH3、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-O-NH2、-(CH2)m-S-NH2、-NH(CH2)mCH3、-NH(CH2)mOCH3、-NH(CH2)mCHOH-COOH、-N(CH3)2、-(CH2)m(NH)CH2OH、-NHCOOH、-(CH2)mNHCOOH、-NO2、-SCN、-SO2烷基、-B(OH)2、-(CH2)mN(CH3)-SO2-NH3、-(CH2)m-NH-SO2-NH2、-NHC(＝S)CH3和-NHNH2；Y选自H、＝O、-OCO(C1-C20烷基)和-OH；Z选自H和甲基；m是0-20之间的整数；n是0-8之间的整数；每个符号独立地代表能够在位置3或17处形成酮基的单键或双键；且符号代表任意类型的键而不考虑立体化学。2.根据权利要求1所述的方法，其中“a”环是Y是-OH；Z是甲基；R11是H；R4选自H、卤代和C1-C6烷基；R1和R2独立地选自H、-OH和卤代；R3选自H、卤代和-OH；m是1-12的整数；且n是0-4的整数。3.根据权利要求2所述的方法，其中X选自C1-C12烷基、C2-C12烯基、-(CH2)m-O-CH3、-(CH2)m-O-(CH2)nCH3、(CH2)m-S-CH3和-(CH2)m-S-(CH2)nCH3。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自：(6S,8R,9S,13S,14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,15,16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17(14H)-酮；(6R,8R,9S,13S,14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,15,16-八氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17(14H)-酮；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,10R,13S,14S)-17-羟基-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-17-羟基-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(羟甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(羟甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羟基-13-甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-((氨基氧基)甲基)-17-羟基-13-甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3-酮；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(((甲氧基甲基)氨基)甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；1-((((6R,8R,9S,13S,14S)-3,17-二羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙烷-2-酮；1-((((6S,8R,9S,13S,14S)-3,17-二羟基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-6-基)甲基)氨基)丙烷-2-酮；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-甲氧基-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(2-甲氧基乙基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(4-甲氧基丁基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(6-甲氧基辛基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-3-羟基-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-17-基硬脂酸酯；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3,17(6H)-二酮；(6S,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3,17(6H)-二酮；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基-4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6S,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氢酯；(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-17-氧代-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3-基硫酸氢酯；(6R,8R,9S,13S,14S)-13-甲基-6-(4-丙氧基丁基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,13S,14S)-13-甲基-6-(5-乙氧基戊基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；(6R,8R,9S,10R,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇；和(6R,8S,9S,14S,17S)-6-(甲氧基甲基)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物选自：(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(甲氧基甲基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十氢-6H-环戊二烯并[a]菲-3,17-二醇，和(6R,8R,9S,13S,14S)-6-(6-甲氧基己基)-13-甲基-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·G·亚格尔，S·H·奈，
申请(专利权)人：恩德切有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US