本发明专利技术公开了使用ＧＡＢＡ类似物的前药及其药物组合物治疗和／或预防人尿失禁的方法、以及适用于治疗和／或预防尿失禁的ＧＡＢＡ类似物的前药的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用GABA类似物的前药治疗和/或预防尿失禁根据35U.S.Cξ119(e)，本申请要求享受2003年9月11日、2003年9月22日、2003年10月17日和2004年1月22日提交的、序列号为60/502,585、60/505,210、60/512,288和60/538,748的美国临时申请的优先权。 1.
本申请公开的方法和组合物一般地涉及治疗患者的尿失禁。更具体地说，本申请公开的是使用GABA类似物的前药及其药物组合物治疗和/或预防患者尿失禁的方法。 2.
技术介绍
据美国泌尿科疾病基金会，超过1700万的美国人患有膀胱活动过度。失禁在老年人中尤其常见并在大约50％的疗养院患者中存在。另外，尿失禁以某些形式几乎影响所有女性的一生，对那些经历其折磨的人具有重要的医学和社会影响。尿失禁起因于尿道的解剖学和生理学，尿道由膀胱和括约肌组成。在解剖学上，膀胱由称作逼尿肌的膀胱肌肉组织和三角区组成。括约肌包括膀胱颈和近端尿道。逼尿肌受骨盆神经通过副交感神经系统的支配，而膀胱颈和近端尿道受交感神经系统的支配(参见″Chapter215-Urinary Incontinence，″The Merck Manual，第17版，M.H.Beers和R.Berkow，著，Merck Research Laboratories，Whitehouse Station，N.J.，1999，第1816-1824页)。膀胱的主要功能是储存和排出尿液。膀胱负责容纳低压下不断增加体积的尿。通常，膀胱在其充填的过程中保持关闭，只要膀胱颈和尿道压力超过膀胱内压，膀胱就能保持自制。当膀胱内压力大于膀胱-->颈和尿道压力时，就会出现随意排泄，而当travesical压力超过膀胱颈和尿道压力时，就会出现不随意的排泄，也被称作不随意的失禁。不随意的失禁(也被称作欲望性失禁)和膀胱活动过度发生的同时，丧失大量的尿液，伴随着因膀胱不稳定或逼尿肌不稳定性而引起的尿急、尿频和夜尿的症状。患者可能在位置改变或听力刺激的情况下丧失尿液。因膀胱被大量残留尿液导致膨胀过度，通常发生丧失少量的尿液；这种病况被称作溢流性失禁。尿失禁也被称作膀胱活动过度，其表现出尿频或欲望性失禁的症状。失禁可由多种因素引起，包括怀孕、雌激素缺乏、括约肌或骨盆底部肌肉普遍削弱、沿尿道手术、位于尿道中的感染和其它疾病。存在多种类型的失禁，包括压迫性失禁、欲望性失禁和完全失禁。压迫(应激)性失禁是在身体应激下出现的，患有此类型失禁的个体在身体应激事件的过程中可能经历导致排尿的症状。应激性事件的实例包括咳嗽、笑、打喷嚏和剧烈运动。欲望性失禁的症状特征在于排尿的强烈要求，可能导致膀胱的完全排空。此类型的失禁可在任何时候发生，但是通常发生在人突然改变其身体位置的时候。完全失禁的特征在于完全失去对排尿的控制，通常由括约肌完全衰竭引起。尿失禁是与施用许多治疗性药物有关的不希望的副作用，这些治疗性药物例如利尿剂(如呋塞米和布美他尼)、抗胆碱能剂(如抗组胺剂和苯扎托品)、精神作用药物例如三环类抗抑郁剂、抗精神病药、阿片类、钙通道阻断剂、长春新碱和ACE抑制剂(如卡托普利)(MerckManual，ibid，第1816页)。目前对失禁的治疗包括保护性内衣例如尿布或者收集所排除尿液的导管。这些类型的治疗可能不舒服、不美观地，以及社交上尴尬。也使用骨盆锻炼来加强薄弱的骨盆肌肉。然而，这种锻炼具有有限的影响，尤其是在人没有正确或在规律基础上进行锻炼的情况下。另外，为了加强括约肌，通常进行外科手术。外科手术是一种相当严重，并且可能是危险的治疗，通常在所有的其它治疗失败的情况下作为最后的求助被进行。-->药物治疗是对失禁的可替代治疗。所使用的药物的类型可根据失禁的类型和原因而变化。例如，绝经和绝经后妇女通常经历雌激素缺乏，其引起多种症状，包括尿道和阴道粘膜的变薄。尿道粘膜变薄可能导致尿道压力的缺乏，从而诱导压迫性失禁。雌激素替代疗法可能有助于控制与绝经相关的失禁，因为部分雌激素将到达并刺激尿道壁中的雌激素受体。雌激素受体的刺激激发了尿道粘膜厚度的增加，其增大尿道压力并有助于控制失禁(Merkerj，So.Medical J.2001(94：10)952-957)。在实践中，雌激素通过阴道、口服、或透皮给药。这些给药形式可能引起严重的副作用，因为作为期望的治疗区域的泌尿道外面的正常和健康组织被曝露于雌激素下。可能的副作用的实例包括乳腺触痛、阴道出血、癌症例如子宫内膜癌、对高血压的易感性和异常血液凝固的风险。如果雌激素的持续使用发生长时间，副作用的风险甚至更大。因此，如果治疗的主要目的是治疗失禁，雌激素施用可能是没有保证的。其它提高内和外括约肌的紧张性的药剂可用于治疗失禁。这些药剂的实例包括拟交感神经药，例如α-肾上腺素能激动剂和烟碱胆碱能激动剂。然而，目前递送这些药剂的方法具有类似于用于递送雌激素的方法的问题。泌尿道外部的区域被曝露于药剂下，这增加了副作用的风险。例如，拟交感神经药可能导致血压升高、刺激中枢神经系统导致失眠和焦虑、头晕、震颤和心律失常。烟碱胆碱能激动剂也可能具有有害的作用，因为在骨骼肌、自主神经节和肾上腺髓质中存在烟碱胆碱能受体。因此，使用烟碱胆碱能激动剂的治疗也可以引起多种副作用。γ-氨基丁酸(在本申请中将γ-氨基丁酸缩写为”GABA”)类似物加巴喷丁(1)在美国已经被批准用于治疗癫痫发作和疱疹后神经痛。该药物在治疗不同病因的神经性疼痛的对照研究中也显示出功效。加巴喷丁已被用于治疗许多其它医学障碍(Magnus，Epilepsia 1999，40，S66-72)。--> 加巴喷丁 普加巴林 (1) (2)GABA类似物例如加巴喷丁的广泛药学活性激发了制备具有比GABA更好的药学性能(例如穿过血脑屏障的能力)的相关化合物的浓厚兴趣，(参见例如Satzinger等人，美国专利号4,024,175；Silverman等人，美国专利号5,563,175；Horwell等人，美国专利号6,020,370；Silverman等人，美国专利号6,028,214；Horwell等人，美国专利号6,103,932；Silverman等人，美国专利号6,117,906；Silverman，国际公开号WO 92/09560；Silverman等人，国际公开号WO 93/23383；Horwell等人，国际公开号WO 97/29101，Horwell等人，国际公开号WO 97/33858；Horwell等人，国际公开号WO 97/33859；Bryans等人，国际公开号WO 98/17627；Guglietta等人，国际公开号WO 99/08671；Bryans等人，国际公开号WO 99/21824；Bryans等人，国际公开号WO 99/31057；Belli本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗或预防需要该治疗或预防的患者中尿失禁的方法，所述方法包括对该患者施用治疗有效量的ＧＡＢＡ类似物的前药、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2003-9-11 60/502,585;US 2003-9-22 60/505,210;US1.一种治疗或预防需要该治疗或预防的患者中尿失禁的方法，所述方法包括对该患者施用治疗有效量的GABA类似物的前药、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。2.一种治疗或预防需要该治疗或预防的患者中尿失禁的方法，所述方法包括对该患者施用含有治疗有效量的GABA类似物的前药、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体的药物组合物。3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述GABA类似物是加巴喷丁或普加巴林。4.权利要求3的方法，其中所述GABA类似物以大约10mg至大约5000mg/天的量施用。5.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述患者是雌性患者。6.权利要求5的方法，其中所述雌性患者是绝经后患者。7.权利要求6的方法，其中所述绝经是药物诱导或手术诱导的。8.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述患者是雄性患者。9.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述尿失禁是药物诱导的。10.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述前药通过口服、胃肠道外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、滴注、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、损害内、植入或施用至粘膜给药。11.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述前药通过口服给药。12.权利要求1或权利要求2的方法，所述方法包括施用持续释放口服剂型的前药。13.权利要求12的方法，其中所述剂型在吞咽所述剂型后至少大约6小时期间逐渐释放出所述前药，从而在患者血浆中提供治疗浓度的GABA类似物。-->14.权利要求12的方法，其中所述剂型是渗透性剂型、释放前药的聚合物、释放前药的脂质、释放前药的蜡、微小的定时释放丸或者释放前药的珠。15.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述GABA类似物的前药具有式(I)的结构：或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：n是0或1；Y是O或S；R16是氢、烃基或被取代的烃基；R2选自氢、烃基、被取代的烃基、烃氧基、被取代的烃氧基、酰基、被取代的酰基、烃氧羰基、被取代的烃氧羰基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、氨基甲酰基、被取代的氨基甲酰基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂烃基、被取代的杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基、被取代的杂芳烃基，或者任选地，R2和R16和与其相连的原子一起形成环杂烃基或被取代的环杂烃基环；R3和R6独立地选自氢、烃基、被取代的烃基、芳基、被取代的芳基、芳烃基、被取代的芳烃基、环烃基、被取代的环烃基、环杂烃基、被取代的环杂烃基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳烃基和被取代...
【专利技术属性】
技术研发人员：RW巴雷特，
申请(专利权)人：什诺波特有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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