适宜用于抗原特异性免疫抑制治疗的新型肽制造技术

技术编号:2601484 阅读:133 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及含有16到55个氨基酸残基的肽,该肽含有至少一种下列氨基酸序列:LVCYYTSWS(SEQ ID NO:60),FLCTHIIYS(SEQ ID NO:61),IIYSFANIS(SEQ ID NO:62),LKTLLSVGG(SEQ ID NO:63),FIKSVPPFL(SEQ ID NO:64),FDGLDLAWL(SEQ ID NO:65),LYPGRRDKQ(SEQ ID NO:66),YDIAKISQH(SEQ ID NO:67),LDFISIMTY(SEQ ID NO:68),FISIMTYDF(SEQ ID NO:69),FRGQEDASP(SEQ ID NO:70),YAVGYMLRL(SEQ ID NO:71),MLRLGAPAS(SEQ ID NO:72),LAYYEICDF(SEQ ID NO:73),LRGATVHRT(SEQ ID NO:74),YLKDRQLAG(SEQ ID NO:75),LAGAMVWAL(SEQ ID NO:76),VWALDLDDF(SEQ ID NO:77)或LDLDDFQGS(SEQ ID NO:78)。该肽可以用于T-细胞介导的关节软骨的破坏的治疗。基于这些肽的药物组合物可用于诱导对在自身反应性T-细胞进攻下的自身抗原的系统性免疫耐受。(*该技术在2017年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些肽以及它们在自身免疫疾病中关节软骨的慢性破坏的治疗中的用途、含有这些肽的药物组合物、检测样品中自身反应性T细胞的诊断方法以及用于该方法的检测试剂盒。免疫系统是建立在通过构建针对自身抗原的耐受性而获得的对异源抗原(非自体抗原)和自身抗原(自体抗原,衍生自个体自身)区别对待的原则上的。免疫系统对抗异源蛋白对个体加以保护且通过激活如T-和B-淋巴细胞的特异性细胞和产生象白细胞介素、抗体和补体因子的可溶性因子对异源抗原的出现加以应答。免疫系统应答的抗原由抗原提呈细胞(APC)降解且该抗原的一个片段与一种主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类糖蛋白一起表达在细胞表面上。此MHC糖蛋白-抗原片段复合物被提呈到T细胞上,后者凭借其T细胞受体共同识别抗原片段和与其结合的MHCⅡ类蛋白质。这样,该T细胞被活化(即增殖和/或产生白细胞介素)导致引起该抗原遭受攻击的活化的淋巴细胞的扩展(Grey等人,科学美国人(Sci.Am.)261:38-46,1989)。自体抗原作为抗原片段通过MHC糖蛋白也不断被加工和提呈到T细胞(Jardetsky等人,自然(Nature)353:326-329,1991)。自体识别因此对免疫系统而言是固有的。在普通环境下免疫系统对自体抗原耐受且避免激活对这些自体抗原的免疫应答。当失去对自体抗原的耐受,免疫系统针对一种或多种自体抗原被激活,从而导致自身反应性T细胞的活化以及自身抗体的产生。这些现象称为自身免疫。由于免疫反应一般是破坏性的(即指破坏入侵的异源抗原),自身免疫反应可引起身体自己组织的破坏。已通过一些研究确立了T细胞对自身免疫疾病的作用。在鼠中,实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)通过一高度限制性T细胞群介导,它们通过对复合到MHCⅡ类分子上的髓鞘质碱性蛋白质(MBP)的单一表位的特异性相关联。在Lewis大鼠(一个对不同自身免疫疾病有高度易感性的种)中,已证实由T细胞介导该疾病。在人自身免疫疾病中也认为与自身攻击性T细胞的发育有关。一种破坏性自身免疫反应已参与不同疾病如类风湿性关节炎(RA),其中关节软骨的完整性通过慢性炎症过程被破坏。软骨的存在似乎对维持局部炎症反应是必需的已证实在RA中软骨的降解与软骨反应性自身反应性T细胞的活性相关(Sigall等人,临床实验类风湿学(Clin.Exp.Rheumat.)6:59,1988;Glant等人,Biochem.Soc.Trans.18:796,1990;Burmester等人,类风湿性关节炎(Rheumatoicl arthritis)Smolen,Kalden,Maini(编)Springer-Verlag Berlin Heidel berg,1992)。此外,通过外科手术从RA病人中移去软骨显示降低了炎症过程。因此软骨蛋白被认为是有能力刺激T细胞的靶自身抗原。这些自身反应性T细胞的激活导致自身免疫疾病的发展。因此可以预期这些T细胞功能性的消除可对破坏性自身免疫过程的下调是有益的。然而,对类风湿性关节炎起始起作用的自身抗原性成分的确认目前仍旧难以捉摸。导致软骨破坏的炎性反应可以用不同的药物治疗。然而,这些药物是非特异性的且有毒性副作用的免疫抑制剂。非特异性免疫抑制法因之成为极不适宜的治疗。抗原特异性无毒性免疫抑制法如WO-A-95 10 301中所述提供了一种非常吸引人的非特异性免疫抑制法的替代疗法。该抗原特异性治疗包括用类似或模拟存在于自身抗原之表位的合成T细胞反应性肽对病人治疗。这些肽因而可用于诱导既针对它们自身也针对自身抗原的系统性免疫耐受(即特异性T细胞耐受)。诱导的系统性免疫耐受是基于长期观察的现象,即已用一种抗原或表位喂食或吸入它后的动物当通过系统性途径用该抗原或表位诱导该动物时不易产生针对该抗原或表位的系统性免疫应答。为了有效地使用肽诱导的系统性免疫耐受疗法以治疗T细胞介导的软骨破坏,十分需要这样的T细胞反应性肽,它们可使病人对活化负责炎性过程的T细胞的自身抗原脱敏。本专利技术的目的在于提供在患T细胞介导的软骨破坏的病人中可诱导对相应的软骨抗原的系统性免疫耐受的肽,更具体地为特异性T细胞耐受。本专利技术的另一目的在于提供一种检测参与关节软骨破坏的自身反应性T细胞的方法以及用于此方法的检测试剂盒。本专利技术提供这样的肽。在本专利技术的第一方面提供了含有16到55个氨基酸的肽,该肽含有至少一种下列的氨基酸序列LVCYYTSWS (SEQ ID NO:60), FLCTHIIYS (SEQ ID NO:61), IIYSFANIS(SEQ ID NO:62), LKTLLSVGG (SEQ ID NO:63) , FIKSVPPFL (SEQ IDNO:64), FDGLDLAWL (SEQ ID NO: 65), LYPGRRDKQ (SEQ ID NO:66),YDIAKISQH (SEQ ID NO:67), LDFISIMTY (SEQ ID NO:68), FISIMTYDF(SEQ ID NO:69), FRGQEDASP (SEQ ID NO:70), YAVGYMLRL (SEQ IDNO:71), MLRLGAPAS (SEQ ID NO:72), LAYYEICDF (SEQ ID NO:73),LRGATVHRT (SEQ ID NO:74), YLKDRQLAG (SEQ ID NO:75), LAGAMVWAL(SEQ ID NO:76), VWALDLDDF(SEQ ID NO:77)或LDLDDFQGS(SEQ IDNO:78)。具体的,根据本专利技术的肽含有至少一种下列氨基酸序列YKLVCYYTSWSQYREG (SEQ ID NO:1), YTSWSQYREGDGSCFP (SEQ ID NO:2),LDRFLCTHIIYSFANI (SEQ ID NO:5), THIIYSFANISNDHID (SEQ ID NO:6),PNLKTLLSVGGWNFGS (SEQ ID NO:12), NTQSRRTFIKSVPPFL (SEQ IDNO:16), TFIKSVPPFLRTHGFD (SEQ ID NO:17), PPFLRTHGFDGLDLAW (SEQID NO:18), HGFDGLDLAWLYPGRR (SEQ ID NO:19), DLAWLYPGRRDKQHFT(SEQ IDNO:20), TIDSSYDIAKISQHLD (SEQ IDNO:28),DIAKISQHLDFISIMT (SEQ ID NO:29), QHLDFISIMTYDFHGA (SEQ IDNO:30), SPLFRGQEDASPDRFS (SEQ ID NO:34), DYAVGYMLRLGAPASK (SEQID NO:37), MLRLGAPASKLVMGIP (SEQ ID NO:38), PASKLVMGIPTFGRSF(SEQ ID NO:39),GTLAYYEICDFLRGAT(SEQIDNO:46),EICDFLRGATVH本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有16到55个氨基酸残基的肽,该肽含有至少一种下列氨基酸序列:LVCYYTSWS(SEQ ID NO:60),FLCTHIIYS(SEQ ID NO:61),IIYSFANIS(SEQ ID NO:62),LKTLLSVGG(SEQ ID NO:63),FIKSVPPFL(SEQ ID NO:64),FDGLDLAWL(SEQ ID NO:65),LYPGRRDKQ(SEQ ID NO:66),YDIAKISQH(SEQ ID NO:67),LDFISIMTY(SEQ ID NO:68),FISIMTYDF(SEQ ID NO:69),FRGQEDASP(SEQ ID NO:70),YAVGYMLRL(SEQ ID NO:71),MLRLGAPAS(SEQ ID NO:72),LAYYEICDF(SEQ ID NO:73),LRGATVHRT(SEQ ID NO:74),YLKDRQLAG(SEQ ID NO:75),LAGAMVWAL(SEQ ID NO:76),VWALDLDDF(SEQ ID NO:77)或LDLDDFQGS(SEQ ID NO:78)。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员:AMH布茨GFM威荷吉登
申请(专利权)人:阿克佐纳贝尔公司
类型:发明
国别省市:NL[荷兰]

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