本发明专利技术涉及预防和治疗癌症、炎症性疾病和免疫系统疾病或缺陷的方法和组合物。本发明专利技术的方法包括给予增强ＣＤ４０与ＣＤ４０配体结合的ＣＤ４０结合蛋白。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
1.专利
本专利技术涉及治疗包括癌症、炎性疾病和免疫系统疾病或紊乱在内的疾病的方法和组合物，包括给予增强CD40配体与CD40结合的CD40结合蛋白。CD40结合蛋白包括重组/变异形式的单克隆抗体S2C6及其衍生物。2.专利技术背景CD40是一种在各种细胞类型上表达的细胞表面磷酸化糖蛋白，所述细胞类型包括B细胞、B细胞恶性肿瘤、小结树突细胞、上皮基细胞和癌。CD40结合CD40配体(“CD40L”)。在炎症和癌症过程中，CD40L于活化T细胞上表达(Younes等，1998，Br.J.Haematol.100135-141；参见Grewal和Flavell，1998，Annu.Rev.Immunol.16111-135的论述)。CD40与CD40L的相互作用导致B细胞激活和正常B细胞的增殖；然而在B细胞衍生的肿瘤系中CD40介导的信号转导可以导致激活-诱导的细胞死亡。活化信号的强度是激活-诱导的肿瘤细胞死亡的关键(Grafton等，1997，Cell.Immunol.18245-56)。因此，用于增强CD40和CD40L之间的受体-配体相互作用以及活化信号强度的组合物和方法对于治疗疾病应当具有巨大的价值。2.1 CD40和CD40配体CD40是TNF受体超家族的一员。该家族包括TNFrII、CD40、CD30、LMP-1、LTBr、ATAR、OX-40和4-1BB受体。CD40组成型表达于B-淋巴细胞、巨噬细胞和树突细胞上，并由在成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞上活化的细胞因子诱导(Van Kooten和Banchereau，1997，Curr.Opin.Immunol.，9330-337)。还已经表明，CD40高度表达于许多人类癌症，包括肺癌、膀胱癌、胃癌、乳癌和卵巢癌(Stamenkovic等，1989，EMBO J.81403-1410)。CD40配体是一种在活化T细胞上表达的膜蛋白。受体结合CD40L导致CD40多聚化，产生活化信号(对于抗原提呈(presenting)细胞如树突细胞、单核细胞和B细胞)和生长与分化信号(对于细胞因子活化的成纤维细胞和上皮细胞)。CD40信号由多聚化受体经一系列TNF受体相关因子(“TRAF”)的募集而转导(Kehry，1996，J.Immunol.1562345-2348)。TRAF的各种亚型与TNF家族成员(包括CD40)的相互作用各有不同，以使向种类繁多的下游途径提供刺激物。TRAF1和TRAF2参与编程性细胞死亡的调节(Speiser等，1997，J.Exp.Med.1851777-1783；Yeh等，1997，Immunity，7715-725)。TRAF 2、5和6参与增殖和活化过程，包括NF-κB和c-Jun N末端激酶活化。在正常B细胞中，CD40的结合为受体复合物募集TRAF2和TRAF3，并诱导其它TRAF的下调(Kuhune等，1997，J.Exp.Med.186337-342)。CD40结合的作用还取决于膜密度(De Paoli等，1997，Cytometry3033-38)。重要的是，与在正常原始B细胞观察到的增殖反应不同，在肿瘤B细胞上的CD40结合可以导致生长抑制和活化-诱导的细胞死亡(Funakoshi等，1994，Blood 832787-2794)。因此，在不同细胞类型中的CD40的活化、转化、残余TRAF和共刺激物可以诱导由活化和增殖至生长抑制和编程性细胞死亡的反应。2.2抗CD40抗体除至少一个类型外，至今描述的抗CD40单克隆抗体(“mAb”)有三个基本类型(1)以至少90％封闭CD40/CD40L的相互作用并具有抗瘤特性的抗CD40单克隆抗体(Armitage等，美国专利第5,674,492号；Fanslow等，1995，Leukocyte Typing V，Schlossman等编辑，1555-556)；(2)通过CD40对抗信号转导的抗CD40单克隆抗体(deBoer等，美国专利第5,677,165号)；和(3)通过CD40传递刺激信号但不增加CD40和CD40L之间的相互作用的抗CD40单克隆抗体，例如G28-5(Ledbetter等，美国专利第5,182,368号；PCT说明书WO 96/18413)。已表明，一种单克隆抗体CD40.4(5C3)(PharMingen，San Diego，Calfornia)使CD40和CD40L之间的相互作用增加约30-40％(Schlossman等编辑，1995，Leukocyte Typing V白细胞分化抗原1547-556)。Armitage等(美国专利第5,674,492号)介绍了使用CD40结合蛋白(包括单克隆抗体HuCD40-M2)的方法，它们能够结合CD40并抑制CD40与CD40L的结合，以预防或治疗特征为肿瘤细胞表达CD40的疾病。DeBoer等(美国专利第5,677,165号)描述了抗CD40单克隆抗体，它没有明显的拮抗活性，结合B细胞表面上的CD40并阻断B细胞活化。美国专利第5,677,165号的基本特征在于当抗CD40单克隆抗体结合正常人B细胞表面上的人CD40时，正常人B细胞的生长或分化受到抑制。Ledbetter等(美国专利第5,182,368号)描述了一种配体G28-5，它结合B细胞表面抗原Bp50(现称为CD40)并刺激活化的B细胞阻碍细胞周期，使得B细胞增殖扩大。然而，G28-5在CD40L存在下没有增强B细胞的活化，也没有加强CD40/CD40L的相互作用。S2C6是一种制备用于抵抗人膀胱癌的抗CD40单克隆抗体(Paulie等，1984，Cancer Immunol.Immunother.17165-179)。S2C6结合在各种细胞类型上表达的CD40受体，包括B-淋巴细胞、内皮细胞和上皮细胞。已经证明S2C6对尿路上皮癌和B细胞衍生的恶性淋巴细胞具有特异性。还已经证明S2C6与前列腺癌细胞系HS具有反应性，以及与黑素瘤具有弱反应性(Paulie等，1984，Cancer Immunol.Immunother.17165-179)。已有研究证实S2C6作为B细胞恶性肿瘤诊断标记的用途(Paulie等，1984，Cancer Immunol.Immunother.17165-179；Paulie等，1985，Eur.J.Cancer.Clin.Oncol.21701-710)。除了检测B细胞恶性肿瘤以外，还已经显示S2C6向B淋巴细胞传递强生长促进信号(Paulie等，1989，J.Immunol.142590-595)。S2C6能以剂量依赖方式刺激原代B细胞增殖，由此证明S2C6对人外周B细胞具有激动活性(Paulie等，1989，J.Immunol.142590-595)。尽管竞争性研究已经显示G28-5和S2C6结合相同或最接近的表位，但经测定所述抗体的功能不同，这主要是依据所述的单克隆抗体之一所达到的对先前受刺激的扁桃体B细胞的刺激程度(Clark和Ledbetter，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 834494-4498；Ledbetter等，美国专利第5,182,368号)。在具体的测试条件下本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９或ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０的分子，所述分子（ａ）免疫特异性地结合ＣＤ４０，和（ｂ）与杂交瘤（保藏于ＡＴＣＣ，指定的保藏号为ＰＴＡ－１１０）分泌的天然单克隆抗体Ｓ２Ｃ６相比，在一级氨基酸序列中包含一个或多个取代或插入。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：CB西加尔，AF瓦尔，JA弗兰西斯科，小HP菲尔，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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