取代的哌啶MnK抑制剂及其相关方法技术

本发明专利技术涉及根据式(I)化合物：

Substituted piperidine MNK inhibitors and related methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的哌啶MnK抑制剂及其相关方法【领域】本专利技术通常关于具有作为与MAP激酶相互作用激酶(Mnk)的抑制剂活性的化合物，以及包含或利用这些化合物的相关组合物和方法。这些化合物发现在许多治疗应用(包含治疗癌症)的效用。背景真核生物起始因子4E(eIF4E)是一般转译因子，但是其具有优先增强导致恶性相关蛋白产生的信使RNA(mRNAs)的转译的可能性。此选择性可与对于eIF4E及其用于转译在其5'-未转译区(5'-UTRs)中含有广泛二级结构的mRNA结合伴体的增加需求有关。这些mRNA包含其编码某些控制细胞周期进行和肿瘤形成之蛋白质者。在正常细胞条件下，当活性eIF4E的可获得性受限时，这些与恶性相关的mRNA的转译就会被抑制；然而，当eIF4E被过量表现或过度活化时，其含量会增加。在包含结肠、乳房、膀胱、肺、前列腺、肠胃道、头和颈、霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴肿瘤和神经纤维瘤的癌症的许多类型的肿瘤和癌细胞株中已发现eIF4E的含量增加。帽盖依赖型(cap-dependent)转译作用的起始被认为是依赖eIF4F、包括eIF4E的起始因子复合物、支架蛋白eIF4G、和RNA解旋酶eIF4A的组合。因为eIF4E为这些蛋白中唯一直接结合mRNA帽结构的蛋白，所以其为eIF4F组合于5'帽的关键因素。支架蛋白eIF4G也经由其与eIF3的相互作用将40S核醣体的次单元补充至mRNA且结合eIF4B(一种帮助eIF4A的RNA-解旋酶功能从而促进含有结构化5'-UTR的mRNA的转译的蛋白)。eIF4E作为eIF4F复合物部分的可用性为控制转译速率的限制因子，且因此eIF4E为mRNA转译的重要调节剂。eIF4E活性调节形成PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MAPK信号转导途径的会合点。PI3K(肌醇磷脂3-激酶)/PTEN(第十对染色体缺失的磷酸酶和张力素(tensin)同源物)/Akt/mTOR(哺乳动物雷帕霉素(rapamycin)标靶)途径经常涉及肿瘤形成和对于癌症疗法的敏感性与抗药性。透过PI3K/PTEN/Akt/mTOR途径解除信号转导经常是由于此途径的关键组分的基因改变及/或上游生长因子受体或信号转导组分的突变所造成的结果。PI3K当被例如细胞外生长因子、促分裂原、细胞介素及/或受体活化时会启动一连串的事件，PDK1活化Akt，其依次磷酸化且使包含TSC1和2之肿瘤抑制复合物(结节性硬化复合物1/2)失活，导致mTORC1(雷帕霉素复合物1的标靶)被Rheb-GTP活化。以PI3K活化PDK1和Akt被PTEN负调节。PTEN是一种关键的肿瘤抑制基因且经常在人类癌症中突变或被压制(silenced)。其之丧失导致Akt活化且增加下游mTORC1信号转导。mTOR复合物1(mTORC1)参与肿瘤转形似乎取决于其对于eIF4F复合物的调节角色；eIF4E的过表现可赋予对雷帕霉素的抗药性。mTORC1调节eIF4F复合物组合，这对于与细胞生长相关的mRNA转译、预防细胞凋亡和转形至关重要的。mTORC1藉由磷酸化和使4E-BP失活并接着使4E-BP从eIF4E离解来达成此目的。此接着使eIF4E能够与支架蛋白eIF4G相互作用，允许eIF4F复合物的组合用于结构化mRNA的转译。mTORC1亦促进转译活化子S6K的活化作用，其使核醣体蛋白S6和其他受质(包括eIF4B)磷酸化。mTORC1信号转导系被雷帕霉素及其类似物(rapalogs)抑制，虽然这些化合物异位地作用而不是直接抑制mTOR激酶活性。考虑到在高比例的癌症中PI3K/Akt/mTOR途径在调节编码原致癌基因蛋白和经活化之mTORC1信号转导的基因的mRNA转译的重要性，这些激酶已在积极地进行作为肿瘤药物标靶。已经确定许多药理抑制剂，其中一些已经达到高阶临床阶段。然而，最近已经清楚知道mTOR途径参与会损害Akt活性的复杂回馈回路(feedbackLoop)。已显示用mTOR抑制剂长时间治疗癌细胞或病患造成PI3K活性升高，导致Akt和eIF4E之磷酸化，及促进癌细胞存活。作用于Akt和mTOR的下游之eIF4E概括在肿瘤形成和抗药性的Akt作用，及经由eIF4E的Akt信号转导为体内肿瘤形成和抗药性的重要机制。除了PI3K/Akt/mTOR途径以外，eIF4E亦为被生长因子活化的Ras/Raf/MAP信号转导级联的标靶且用于应激活化的p38MAP激酶途径。Erk1/2和p38接着将MAP激酶相互作用激酶1(Mnk1)和MAP激酶相互作用激酶2(Mnk2)磷酸化。在许多癌症中Erk途径也被活化，反应例如活化Ras中的突变(在约20％的肿瘤中发现)或RasGTPase-活化子蛋白NF1的功能丧失。Mnk1和Mnk2为苏胺酸/丝胺酸蛋白激酶且由于eIF4E和Mnks之间的相互作用，特异性磷酸化eIF4F复合物内之eIF4E的丝胺酸209(Ser209)，其用于征集Mnks以作用在eIF4E上。具有突变eIF4E的小鼠，其中eIF4E的Ser209被丙胺酸置换，显示没有eIF4E磷酸化和显著衰减的肿瘤生长。显著地，虽然Mnk活性为eIF4E-媒介的致癌转形所必要的，但对于正常发育为非必要的。药理上抑制Mnks因此提供诱人的癌症治疗策略。尽管对Mnk结构和功能的了解有所增加，但是关于药理Mnk抑制剂之发现的进展极微，且较少Mnk抑制剂被报导出来：CGP052088(Tschopp等人，MolCellBiolResCommun.3(4)：205–211,2000)；CGP57380(Rowlett等人，AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.294(2)：G452–459,2008)；和尾孢酰胺(Cercosporamide)(Konicek等人，CancerRes.71(5)：1849–1857,2011)。然而，这些化合物已主要使用于Mnk标靶验证之目的。最近，研究人员已提出其他用于治疗受抑制Mnk1及/或Mnk2的激酶活性影响之疾病的化合物，包括例如在国际专利申请公开案WO2014/044691和其中引用的各种专利文件中所揭示的化合物、Yu等人揭示于EuropeanJournalofMed.Chem.,95：116-126,2015之4-(二氢吡啶酮-3-基)胺基-5-甲基噻吩并[2,3,-d]嘧啶、及6'-((6-胺基嘧啶-4-基)胺基)-8'-甲基-2'H-螺[环己烷-1,3'-咪唑并[1,5-a]吡啶]-1',5'-二酮和国际专利申请公开案WO2015/200481中所揭示的各种化合物。因此，虽然在此领域已有进展，但对于具有改良溶解度同时保持特异性抑制Mnk和其他受体活性之效力的化合物仍然存在显著需求。本专利技术满足此需求并提供其他相关的优点。概述本专利技术涉及抑制或调节Mnk活性的化合物以及这些化合物的立体异构物、互变异构物和药学上可接受的盐作为候选治疗剂。本专利技术亦关于包含这些化合物的组合物以及治疗将从Mnk抑制受益的病况(诸如癌症)的相关方法。在一具体实例中，本专利技术系关本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式(I)的A化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170214 US 62/458,6711.一种根据式(I)的A化合物：



或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中：
X1为CH2和X2为NR2或X1为NR2和X2为CH2；
R1为H、(C1-C4)烷基、卤素或氰基；
R2为H、(C1-C8)烷基或(C1-C8)卤烷基；
R3为(C1-C8)烷基，或R2和相邻的R3，或R3和相邻的R3，与彼等所连接的环原子一起，形成稠合的五员或六员杂环或环烷基环；及
n为0、1、2、3或4；
其中烷基、杂环和环烷基视需要经OH、CN、NH2、NO2、卤素、烷基和烷氧基取代。


2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中X1为NR2和X2为CH2。


3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R1为甲基。


4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R1为Cl。


5.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R1为氰基。


6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R2为H。


7.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R2为甲基。


8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R2为乙基。


9.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R2为异丙基。


10.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R2为三级丁基。


11.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R2为3,3,3-三氟丙基。


12.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受的盐，其中R2为2,2-二氟乙基。


13.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构物、互变异构物...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·厄恩斯特，P·A·斯潘格勒，S·H·瑞奇，S·斯派利，
申请(专利权)人：效应治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US