用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍、含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的药物组合物，及其制备方法，该药物组合物含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐，该方法包括以下步骤：通过湿法过程将多奈哌齐或其药学上可接受的盐颗粒化；并且将其中将美金刚或其药学上可接受的盐添加到该颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐中的混合物直接压制并将该混合物均质化。以便解决如下问题：其中由于当共同给予通常出售的Aricept(多奈哌齐盐酸盐)和Ebixa(美金刚盐酸盐)时的溶解度降低现象可能使活性成分多奈哌齐的功效降低，并且通过选择具有与活性成分的粒径类似的粒径的赋形剂来保证量均匀度。此外，本发明专利技术的药物组合物是非常稳定的且具有少的杂质。

Pharmaceutical compositions containing donepezil or pharmaceutically acceptable salts thereof and memantine or pharmaceutically acceptable salts thereof for the prevention or treatment of dementia and cognitive impairment, and the preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍、含有多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐的药物组合物，及其制备方法
本专利技术涉及用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物，该药物组合物包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐作为活性成分，本专利技术还涉及制备该药物组合物的方法。
技术介绍
随着医疗产业的发展和快速的经济增长，生活质量得到改善，且各种疾病和老年人口也越来越多，并且因此，经济负担正在增加。在各种疾病中，最近脑功能相关疾病已成为主要问题，并且由于包括不可控或不可避免的压力的原因，发生诸如疲劳、抑郁症、失眠症、注意力/记忆力损害或氧化性脑损伤等功能障碍。此外，神经退行性障碍(如阿尔茨海默病痴呆、帕金森病、亨廷顿病和路易体病、以及随之发生的不可逆痴呆)的患病率正在逐渐增加。超过50％的老年性痴呆是阿尔茨海默病型痴呆(AD)。在20世纪90年代，痴呆或认知功能障碍的治疗剂被引入临床实践中，开发了一系列乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEi)如多奈哌齐、加兰他敏、利凡斯的明等作为用于阿尔茨海默病痴呆的治疗剂，并且被开发作为用于帕金森病的治疗剂并且是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的美金刚，被批准用于作为阿尔茨海默病痴呆的治疗剂。在乙酰胆碱酯酶抑制剂中，多奈哌齐以每天一次5mg的剂量开始给予，在4至6周之后以10mg的增加剂量给予，并以用于口服给予的固体制剂(如薄膜包衣片剂、胶囊和颗粒剂)的形式给予。美金刚被开发作为用于中度至重度阿尔茨海默病的治疗剂，并且以薄膜包衣剂或液体制剂的形式给予，并且该药物以每日5mg的剂量给予并然后以20mg/天(即早上和晚上各10mg)的最大剂量给予，其中每周增加5mg，但是由于60至80小时的长半衰期且相对高的副作用，许多临床研究人员目前每天一次地给予药物。根据先前的研究(Tariot，2004)，在其中向中度至重度阿尔茨海默病痴呆患者共同给予多奈哌齐和美金刚的情况下，作为24周随访检查的结果，据报道，与仅用多奈哌齐治疗的组相比，此病例表现出优异的认知功能和优异的行为得分(PierreN.Tariot等人,[memantineTreatmentinPatientswithModeratetoSevereAlzheimerDiseaseAlreadyReceivingDonepezilaRandomizedControlledtrial],JAMA,第291卷,第3期,第317-324页)。此外，老年患者、大多数患有痴呆的患者遭受吞咽困难，并且他们的认知能力降低，从而导致他们对自己的药物的依从性差和对药物的保真度低。实际上，有研究结果表明，服用一粒药丸的患者比服用两粒药丸的患者表现出高约20％的保真度。因此，当开发用于治疗痴呆的组合药物时，可以增加药物剂量和药物保真度。照惯例，韩国专利登记号1213345披露了用于多奈哌齐和美金刚的组合制剂的技术和用于持续释放两种药物之一的技术。然而，在持续释放型组合制剂的情况下，这是如在洗脱机中基于体外测试而设计的一种制剂，不容易生产出具有恒定持续释放速率的产品，并且当人们直接服用组合制剂时，由于个体之间胃肠动力的差异，也不容易准确地预测持续释放时间。因此，通常共同给予并且预期不具有相互作用的两种具有长半衰期的药物，可以被用作在短时期内表现出功效的立即释放型制剂。因此，需要一种立即释放型药物组合物，该药物组合物不仅通过药物之间的协同作用增强治疗效果，而且通过使用多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐而表现出与市售多奈哌齐和市售美金刚类似的洗脱率。
技术实现思路
因此，鉴于上述问题作出了本专利技术，并且本专利技术的目的是提供用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物，该药物组合物包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐作为活性成分。本专利技术的另一个目的是提供一种制备用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物的方法，该药物组合物包括多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐作为活性成分。根据本专利技术，上述和其他目的可以通过提供用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物来实现，该药物组合物包含美金刚或其药学上可接受的盐；和多奈哌齐或其药学上可接受的盐，将该美金刚或其药学上可接受的盐和该多奈哌齐或其药学上可接受的盐通过湿法过程颗粒化并直接压制成片剂的形式。可以以1wt％至20wt％的量包括颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐。颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐和美金刚或其药学上可接受的盐可以以1:0.8至5的重量比混合。颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以具有120μm至200μm的粒径分布d(0.5)。颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐可以包括15wt％至25wt％的尺寸为20目或更大至小于50目的颗粒、25wt％至35wt％的尺寸为50目或更大至小于80目的颗粒、20wt％至30wt％的尺寸为80目或更大至小于200目的颗粒、和15wt％至25wt％的尺寸为至少200目的颗粒，并且尺寸为20目或更大至小于50目的颗粒的量可以小于尺寸为200目或更大的颗粒的量。可以以5wt％至15wt％的量包括颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的尺寸为20目的颗粒。药物组合物可以进一步包括赋形剂。赋形剂可以是重量比为3至20:1的乳糖和微晶纤维素的混合物。赋形剂可以由以50wt％或更多的量包括的尺寸为80目或更大的颗粒组成。根据本专利技术的一个方面，上述和其他目的可以通过提供一种制备用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物的方法来实现，该方法包括通过湿法过程将多奈哌齐或其药学上可接受的盐颗粒化，并且将美金刚或其药学上可接受的盐添加到该颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐中，并且将所得的混合物直接压制和均质化。【附图说明】从以下详细描述结合附图将更清楚地理解本专利技术的上述和其他目的、特征和其他优点，其中：图1a是显示对照1的市售产品、对照1和2的混合片剂、和根据实施例1制备的组合片剂的多奈哌齐盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图，并且图1b是显示对照2的市售产品、对照1和2的混合片剂、和实施例1的组合片剂的美金刚盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图；图2a是显示根据实施例1至4制备的组合片剂的多奈哌齐盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图，并且图2b是显示实施例1至4的组合片剂的美金刚盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图；图3a是显示实施例1的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图，图3b是显示实施例2的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图，图3c是显示实施例3的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图，并且图3d是显示实施例4的多奈哌齐颗粒剂的粒径的图；图4a是显示对照1和根据比较实施例2和3制备的片剂的多奈哌齐盐酸盐的洗脱率随时间推移的测量结果的图，并且图4b是显本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物，该药物组合物包含美金刚或其药学上可接受的盐；和通过湿法过程颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，并且/n被直接压制成片剂的形式。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20160930 KR 10-2016-0126230;20170927 KR 10-2017-011.一种用于预防或治疗痴呆和认知功能障碍的立即释放型药物组合物，该药物组合物包含美金刚或其药学上可接受的盐；和通过湿法过程颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，并且
被直接压制成片剂的形式。


2.权利要求1的立即释放型药物组合物，其中以1wt％至20wt％的量包括该颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐。


3.权利要求1的立即释放型药物组合物，其中将该颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐和该美金刚或其药学上可接受的盐以1:0.8至5的重量比混合。


4.权利要求1的立即释放型药物组合物，其中该颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐具有120μm至200μm的粒径分布d(0.5)。


5.权利要求1的立即释放型药物组合物，其中该颗粒化的多奈哌齐或其药学上可接受的盐包含15wt％至25wt％的尺寸为20目或更大至小于50目的颗粒、25wt％至...

【专利技术属性】
技术研发人员：具亨谟，高灿永，李磨世，
申请(专利权)人：比奥生物有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国;KR