MNK1和MNK2的异吲哚啉、氮杂异吲哚啉、二氢茚酮和二氢氮杂茚酮抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的合成、药学上可接受的制剂和用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MNK1和MNK2的异吲哚啉、氮杂异吲哚啉、二氢茚酮和二氢氮杂茚酮抑制剂
本专利技术一般涉及具有MAP激酶相互作用性激酶(Mnk)(例如Mnk1和Mnk2)抑制剂活性的化合物，以及采用该化合物作为治疗剂用于治疗Mnk依赖疾病(包括治疗癌症)的相关组合物和方法。
技术介绍
真核起始因子4E(eIF4E)是一般的翻译因子，但其具有优先增强信使RNA(mRNA)的翻译的潜力，其导致恶性相关的蛋白质的产生。该选择性可能有关于对用于翻译在5'-未翻译区域(5'-UTR)中包含大量二级结构的mRNA的eIF4E及其结合伴侣的增加的需求。这些mRNA包括编码控制细胞周期进程和肿瘤发生的某些蛋白质的那些。在正常细胞条件下，这些恶性相关的mRNA的翻译受到阻遏，因为活性eIF4E的可利用度受限；然而，当eIF4E过表达或过度活化时，它们的水平会增加。已发现许多类型的肿瘤和癌细胞系中存在升高水平的eIF4E，包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃肠道癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤和成神经细胞瘤。认为帽依赖性翻译的起始取决于eIF4F的组装，其为一种起始因子复合物，包括eIF4E、支架蛋白eIF4G，和RNA解旋酶eIF4A。因为这些蛋白质中，eIF4E是能够直接结合至mRNA帽结构的唯一一种，它是用于在5'帽处进行eIF4F组装的关键因素。支架蛋白eIF4G，也通过其与eIF3的相互作用将40S核糖体亚基招募至mRNA，并结合eIF4B，一种协助eIF4A的RNA-解旋酶功能的蛋白质，因此促进包含结构化5'-UTR的mRNA的翻译。eIF4E作为eIF4F复合物的部分的可利用度是控制翻译速率的一项限制因素，因而eIF4E是mRNA翻译的重要调节物。eIF4E活性的调节形成了PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MAPK信号转导通路的会聚的结点。肿瘤发生和癌症治疗的敏感性与抗性中常常涉及PI3K(磷酸肌醇3-激酶)/PTEN(第10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物)/Akt/mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)通路。通过PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路下调的信号转导通常是这条通路的关键组分的遗传变化和/或上游生长因子受体或信号转导组分的突变的结果。当被例如胞外生长因子、分裂素、细胞因子和/或受体激活时，PI3K引发一系列事件，PDK1活化Akt，其进而使包含TSC1和2(结节性硬化复合物1/2)的肿瘤遏制复合物磷酸化且失活，通过Rheb-GTP导致mTORC1(雷帕霉素复合物1的靶标)的活化。通过PI3K所致的PDK1和Akt的活化受到PTEN的负向调节。PTEN是关键的肿瘤遏制物基因，并且常在人类癌症中突变或沉默。它的损失导致Akt的活化，并且增加下游mTORC1信号转导。致瘤性转化中mTOR复合物1(mTORC1)的参与似乎取决于其对eIF4F复合物的调节性作用；eIF4E的过表达能够提供对雷帕霉素的抗性。mTORC1调节eIF4F复合物组装，其为与细胞生长、防止凋亡和转化相关联的mRNA翻译的关键。这通过mTORC1使4E-BP磷酸化且失活以及后续的4E-BP从eIF4E的分离来实现。然后，这使eIF4E能够与支架蛋白eIF4G相互作用，允许eIF4F复合物组装以用于翻译结构化的mRNA。mTORC1还能促进翻译活化物S6K的活化，其使核糖体蛋白S6和其它亚基，包括eIF4B，磷酸化。mTORC1信号转导被雷帕霉素及其类似物(雷帕类似物(rapalog))抑制，但这些化合物以变构方式作用，而不是直接抑制mTOR激酶活性。鉴于PI3K/Akt/mTOR通路在调节编码致癌性蛋白质的基因的mRNA翻译中的重要性，以及活化的mTORC1信号转导在相当多数癌中的重要性，这些激酶被积极用作肿瘤学药物靶标。已鉴定多种药学抑制剂，它们中的一些已经达到高级临床阶段。然而，最近明确的是，mTOR通路参与复杂的反馈回路，这会影响Akt活化。已显示采用mTOR抑制剂对癌细胞或患者进行长期治疗会造成升高的PI3K活性，这导致Akt和eIF4E的磷酸化，并且促进癌细胞存活。eIF4E，其作用于Akt和mTOR下游，涵盖了肿瘤发生和药物抗性中的Akt作用，并且通过eIF4E的Akt信号转导是体内肿瘤发生和药物抗性的重要机制。除了PI3K/Akt/mTOR通路之外，eIF4E也是Ras/Raf/MAP信号转导级联的靶标，其通过生长因子活化，并且用于应激激活的p38MAP激酶通路。然后，Erk1/2和p38使MAP激酶相互作用性激酶1(Mnk1)和MAP激酶相互作用性激酶2(Mnk2)磷酸化。Erk通路还在多种癌症中活化，这反映了，例如，使Ras中的突变活化(存在于约20％的肿瘤中)或RasGTP酶-活化物蛋白NF1的功能缺失。Mnk1和Mnk2是苏氨酸/丝氨酸蛋白质激酶，并且通过eIF4E和Mnk之间的相互作用，特异性地使eIF4F复合物中eIF4E的丝氨酸209(Ser209)磷酸化，其作用是招募Mnk以作用于eIF4E。具有突变的eIF4E(其中Ser209被丙氨酸替代)的小鼠显示无eIF4E磷酸化，以及显著减少的肿瘤生长。值得注意的是，尽管Mnk活性对于eIF4E介导的致癌性转化而言是必需的，其对于正常发育而言是非必要的。因此，从药理学上抑制Mnk能提供针对癌症的吸引人的治疗策略。尽管对于Mnk结构和功能的了解有所增加，但在药理学Mnk抑制剂的发现方面几乎没有进展，并且已经报道的Mnk抑制剂也相对较少：CGP052088(Tschopp等，MolCellBiolResCommun.3(4):205–211，2000)；CGP57380(Rowlett等，AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol.294(2):G452–459，2008)；和尾孢素酰胺(Cercosporamide)(Konicek等，CancerRes.71(5):1849–1857，2011)。然而，这些化合物主要用于Mnk靶标验证。近期，研究者提出了用于治疗通过抑制Mnk1和/或Mnk2的激酶活性影响的疾病的其它化合物，包括例如，WO2014/044691以及其中引用的各专利文件中公开的化合物，和Yu等，EuropeanJournalofMed.Chem.，95:116-126，2015公开的4-(二氢吡啶酮-3-基)氨基-5-甲基噻吩并[2,3,-d]嘧啶。因此，尽管在该领域中已经取得了一些进步，本领域中仍然极其需要能特异性抑制Mnk激酶活性，尤其是Mnk在调节癌症通路的方面的作用的一些化合物以及相关联的组合物和方法。本专利技术致力于满足该需求，并提供其它相关的优点。专利技术概述本专利技术涉及抑制或调节Mnk活性的化合物，以及所述化合物的立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐。本专利技术还涉及包含所述化合物的药学上可接受的组合物，以及相关的方法，以用于治疗能从Mnk抑制中获得有益效果的病症，例如癌症。在一个实施方式中，本专利技术涉及符合式I的化合物，以及所述化合物的立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中A1和A2独立地是–N–或–CR6a；A3是–N–或–CR7；A4是–N–或–CR6b；A5是–NR8或–CR8aR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.29 US 62/247,9531.式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：A1和A2独立地是–N–或–CR6a；A3是–N–或–CR7；A4是–N–或–CR6b；A5是–NR8或–CR8aR8b；W1是O、S、NH、NO(R9)或CR9aR9b；Y是–O–、–S–、–C(O)–、–NR10、–S＝O、–S(O)2–、–CH2–或–CH(OH)；n是1、2或3；R1和R2独立地是–H、–NHR10、NHR10-亚烷基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基亚烷基、环烷基亚烷基、杂环基亚烷基或杂芳基亚烷基，使得R1或R2中至少一个不是–H；或R1和R2与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环；R3、R4、R5和R6b独立地是–H、-OH、-CN、-SR10、卤素、–S(O)2(C1-C8)烷基、-C(O)NHR10、-C(O)NR10R10、-NHR10、-NR10R10、NHR10-亚烷基、NR10R10-亚烷基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)卤代烷基、-O(C1-C8)烷基、-O(C1-C8)卤代烷基、-O(C1-C8)亚烷基NHR10、-O(C1-C8)亚烷基NR10R10、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基亚烷基、环烷基亚烷基、杂环基亚烷基、杂芳基亚烷基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、环烷基胺基或杂环基胺基；或R4和R5与它们连接的各自的碳原子一起形成稠合的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环；R6a是–H、–OH、卤素、–CN、乙酰基、–(C1-C8)烷基、–S(C1-C8)烷基、-(C2-C8)烯基、-(C2-C8)炔基、-O(C1-C8)烷基、–(C1-C8)卤代烷基、-NHR10、-NR10R10、NHR10-亚烷基、NR10R10-亚烷基或-O(C1-C8)卤代烷基；R7是–H、-OH、-SH、-CN、-S(O)2R10、卤素、-S(C1-C8)烷基、-NHR10、-NR10R10、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)卤代烷基、-O(C1-C8)卤代烷基、-O(C1-C8)烷基、-O(C1-C8)亚烷基NHR10、-O(C1-C8)亚烷基NR10R10、-(C1-C8)亚烷基NHR10、-(C1-C8)亚烷基NR10R10、-S(C1-C8)烷基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基；R8是–H、-OH、乙酰基、-(C1-C8)烷基、-C(O)烷基、-C(O)环烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；R8a和R8b独立地是–H、-OH、乙酰基、-(C1-C8)烷基、-O(C1-C8)烷基、-C(O)烷基、-C(O)环烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；R9、R9a和R9b独立地是–H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基亚烷基、环烷基亚烷基、杂环基亚烷基、或杂芳基亚烷基；或R9a和R9b与它们连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基环；R10是–H、-OH、-C(O)O(C1-C8)烷基、-C(O)(C1-C8)烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C8)烷基、NH2-C(O)-亚烷基、-S(C1-C8)烷基、乙酰基、-(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、-O(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤代烷基、烷基羰基胺基、烷基胺基、-C(O)烷基、-C(O)环烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基、芳基、杂芳基、杂环基或环烷基；其中，任意烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、芳基亚烷基、环烷基亚烷基、杂环基亚烷基、杂芳基亚烷基、烷基胺基、烷基羰基胺基、环烷基羰基胺基、环烷基胺基、或杂环基胺基任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：–OH、-CN、-SH、-S(O)NH2、-S(O)NH2、卤素、-NH2、-NH(C1-C4)烷基、-N[(C1-C4)烷基]2、-C(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·A·斯潘格勒，S·H·瑞奇，J·T·厄恩斯特，S·E·韦伯，M·沙格哈菲，D·墨菲，C·特兰，
申请(专利权)人：效应治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US