EIF4A-抑制化合物及其相关方法技术

本发明专利技术提供了式I化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐的合成、药学上可接受调配物及用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EIF4A-抑制化合物及其相关方法领域本专利技术一般涉及具有作为真核起始因子4A(eIF4A)，例如eIF4AI和eIF4AII的抑制活性的化合物，以及有关利用本专利技术化合物作为治疗eIF4A依赖疾病，包括治疗癌症的治疗剂的组合物和方法。
技术介绍
转译为其中一mRNA之序列导向特定蛋白之合成的程序。大多数细胞mRNA的转译，及特别是含有高结构5’-UTR或IRES组件，系依赖功能性eIF4F(真核起始因子4F)复合物的形成，其系由eIF4A、eIF4E和eIF4G所组成。A.Marintchevetal.,Cell,2009；136,447-460。这些eIF4蛋白系涉及转译的起始阶段并帮助催化mRNA招募至40S核糖体亚单位，形成48S起始复合物。eIF4F经由eIF4E辨识mRNA之5’-端的帽结构，经由eIF4A的螺旋酶活性展开5’-UTR区之二级结构，并经由eIF4G和eIF3间的相互作用与43S复合物结合。A.Parsyanetal.,NatureReviews,MolecularCellBiology,2011；12,235-245。转译起始因子eIF4A为ATP-依赖的螺旋酶之”DEADbox”家族成员，其系作为RNA依赖的ATP酶和ATP-依赖的RNA螺旋酶，帮助mRNA与核糖体结合作为eIF4F复合物的部份。eIF4A系由二个经由短的连接符相连接的不同区所组成，二者皆为功能所需。eIF4A的酵素活性系通过与eIF4G形成一稳定的复合物所激发。单独或作为eIF4F复合物部分之eIF4A的螺旋酶活性系经由与eIF4B的过渡性相互作用而增加。eIF4A系以游离的形式(eIF4Af)存在及为eIF4F(eIF4Ac)之亚单位，且被认为是在起始期间经由eIF4F复合物循环。当以eIF4F复合物结合时，eIF4Ac作为RNA螺旋酶之效率比单独时大～20-倍，其导致了eIF4Ac为转译起始的功能性螺旋酶的提议。eIF4F的螺旋酶活性(经由eIF4Ac)被认为展开了mRNA之5’UTR中的局部二级结构，而增进帽-依赖的核糖体招募。参见，例如U.Harmsetal.,NucleicAcidsResearch,2014；1-12；A.Andreouetal.,RNABiology,2013；10,19-32。有三种eIF4A家族成员：eIF4AI、eIF4AII和eIF4AIII。eIF4AI和eIF4AII在胺基酸程级上显示90–95％相似性，且系涉及转译并为生长和发育所必须。除了其在转译开始中的角色外，同功型eIF4AII亦牵涉microRNA媒介的mRNA静默。eIF4AIII与其他二种同功型为65％相似性且系涉及无义媒介的降解。全部三种eIF4A同功型皆为DEAD-box推定的RNA螺旋酶蛋白家族之成员，其特征为七个高保守胺基酸序列模块系牵涉RNA重塑。这些蛋白实际上涉及各方面的细胞RNA代谢，包括核糖体生物合成、剪接、转译和mRNA降解。eIF4A选择性调节mRNA亚群的转译。此选择性为mRNA之5’-UTR内所发现的结构组件和序列辨识模块的结果。转译抑制亦可受到肿瘤抑制剂计划性细胞死亡4(PDCD4)之调节。PDCD4为一种结合和隔离eIF4A之转译负调节剂。PDCD4与eIF4A之结合引发了构形改变，其阻止了eIF4G与eIF4A结合，抑制转译启动。C.Suzukietal.,PNAS,2008；105,3274-3279。转译调节为一重要性渐增的领域，因为其牵涉一范围内的疾病。转译起始为速率限制的且系依赖真核起始因子。改变其活性之eIF4A或因子(亦即eIF4E、eIF4B和PDCD4)表现的改变，已在许多癌症中观察到。eIF4E为一既定的致癌基因，其系调节带有长的或结构性5’-UTR之致癌基因mRNA的转译。eIF4A、eIF4E和eIF4B的过度表现系与疾病适应症中预后不良有关，其包括淋巴瘤、肺癌、大肠癌、肝癌、卵巢癌和乳癌。PDCD4的表现降低系与数种癌症类型之发展和恶化有关，其包括肺癌、大肠癌和肝癌。高量的PDCD4系与特定乳癌类型中良好的结果有关。参见M.Bhat,NatureReviewsDrugDiscovery,2014；14261-278；AModelskaetal.,CellDeathandDisease,2015；6,e1603。因此，当在此领域取得进展时，在本项技术中对于具体上抑制eFI4A活性的化合物，特别是有关eIF4A在癌症路径调节上的角色，以及相关的组合物和方法仍有明显需求。本专利技术满足此需求并提供进一步的相关利益。概述本专利技术涉及抑制或调节eIF4A活性的化合物，以及所述化合物的立体异构物、互变异构物和药学上可接受盐类。本专利技术也涉及含有所述化合物的药物组合物以及用于治疗从eIF4A抑制中得到益处的症状，例如癌症的方法。在一实施方式中，本专利技术涉及式I化合物或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐类，其中：X为CR6R7、O、S、NH、N(C1-C8)烷基、C(O)、C＝CR6R7、N(CO)R8、S(O)或S(O)2；Y为5-员杂芳基或6-员芳基或杂芳基；R1和R2独立地为芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；R3a、R3b、R4a和R4b独立地为H、卤素、CN、C1-C8(烷基)、(C1-C8)卤烷基、C2-C8(烯基)、(C2-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；R3a和R3b，及R4a和R4b独立地组合形成侧氧基或烯基，或环烷基或杂环基环；或R3a和R4a，R3b和R4b或R4a和R5系与其相连的碳原子共同形成一环烷基或杂环基环；或R2和R3a与其相连的碳原子共同形成双环系；R5为H、卤素、OH、CN、N3、SR9、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基、(C2-C8)炔基、NHC(O)(C1-C8)烷基或杂芳基；R6和R7独立地为H、CN、卤素、OR9、SR9、(C1-C8)烷基、NH(R9)或NR9R9；R8为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基、环烷基、O(环烷基)、杂环基、O(杂环基)、芳基、O(芳基)、杂芳基或O(杂芳基)；R9为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、环烷基、杂环基、[(C1-C8)亚烷基]杂环基、芳基、[(C1-C8)亚烷基]芳基或杂芳基；其中二个R9与其连接NR9R9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种根据式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.25 US 62/259,828;2016.05.10 US 62/334,1491.一种根据式(I)的化合物：或其立体异构物、互变异构物或药学上可接受盐类，其中：X为CR6R7、O、S、NH、N(C1-C8)烷基、C(O)、C＝CR6R7、N(CO)R8、S(O)或S(O)2；Y为5-员杂芳基或6-员芳基或杂芳基；R1和R2独立地为芳基、杂环基、杂芳基或环烷基；R3a、R3b、R4a和R4b独立地为H、卤素、CN、C1-C8(烷基)、(C1-C8)卤烷基、C2-C8(烯基)、(C2-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；R3a和R3b，及R4a和R4b系独立地组合形成侧氧或烯基，或环烷基或杂环基环；或R3a和R4a，R3b和R4b，或R4a和R5与其相连的碳原子共同形成一环烷基或杂环基环；或R2和R3a与其相连的碳原子共同形成一双环系；R5为H、卤素、OH、CN、N3、SR9,(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基、(C2-C8)炔基、NHC(O)(C1-C8)烷基或杂芳基；R6和R7独立地为H、CN、卤素、OR9、SR9、(C1-C8)烷基、NH(R9)或NR9R9；R8为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基、环烷基、O(环烷基)、杂环基、O(杂环基)、芳基、O(芳基)、杂芳基或O(杂芳基)；R9为H、(C1-C8)烷基,(C1-C8)卤烷基、环烷基、杂环基、[(C1-C8)亚烷基]杂环基、芳基、[(C1-C8)亚烷基]芳基或杂芳基；其中二个R9与其连接NR9R9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(S)NR9R9、SO2NR9R9、NH(CO)NR9R9或NR9(CO)NR9R9的氮原子共同，视需要形成一杂环基环；其中任何烷基、烯基、环烷基、杂环基、杂芳基或芳基视需要经1、2或3个选自下列基团取代：OH、CN、SH、SO2NH2、SO2(C1-C4)烷基、SO2NH(C1-C4)烷基、卤素、NH2、NH(C1-C4)烷基、N[(C1-C4)烷基]2、C(O)NH2、COOH、COOMe、乙酰基,(C1-C8)烷基、O(C1-C8)烷基、O(C1-C8)卤烷基,(C2-C8)烯基,(C2-C8)炔基、卤烷基、硫烷基、氰基亚甲基、烷基胺基、NH2-C(O)-亚烷基、NH(Me)-C(O)-亚烷基、CH2-C(O)-低级烷基、C(O)-低级烷基、烷基羰基胺基、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-OH、CH2-[CH(OH)]m-(CH2)p-NH2或CH2-芳基-烷氧基；或其中任何的烷基、环烷基或杂环基视需要经侧氧取代；“m”和“p”为1、2、3、4、5或6；及其中当Y为6-员芳基时，则X不为O。2.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O。3.根据权利要求1所述的化合物，其中该6-员芳基或杂芳基为其中A1为N或CR10；A2为N或CR11；A3为N或CR12；A4为N或CR13；及R10、R11、R12和R13独立地为H、卤素、C1-C8(烷基)，(C1-C8)卤烷基、C(O)O(C1-C8)烷基、C(O)(C1-C8)烷基、SO2(C1-C8)烷基、C1-C8(烯基)、(C1-C8)炔基、OR9、NHR9、NR9R9、CN、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)R8、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NHR9、C(O)[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、CO2R9、C(S)NHR9、C(S)NR9R9、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO2N(H)(R9)、SO2NR9R9、NH(CO)R8、NR9(CO)R8、NH(CO)NHR9、NH(CO)NR9R9、NR9(CO)NHR9、NR9(CO)NR9R9、P(O)(OH)(OR9)、P(O)(OR9)(OR9)、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中A2和A4为N，A1为CR10及A3为CR12，其中R10和R12独立地为H、CN、卤素或OR9；A2为N，A1为CR10，A3为CR12及A4为CR13，其中R10、R12和R13独立地为H、CN、卤素或OR9；A3为N，A1为CR10，A2为CR11及A4为CR13，其中R10、R11和R13独立地为H、CN、卤素或OR9；或A4为N，A1为CR10，A2为CR11及A3为CR12，其中R10、R11和R12独立地为H、CN、卤素或OR9。5.根据权利要求4所述的化合物，其中A2为N，A1为CR10，A3为CR12及A4为CR13，其中R10、R12和R13独立地为H、CN、卤素或OR9；或A3为N，A1为CR10，A2为CR11及A4为CR13，其中R10、R11和R13独立地为H、CN、卤素或OR9。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2为芳基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3a、R3b、R4a和R4b独立地为H、卤素、C1-C8(烷基)，(C1-C8)卤烷基、OH、CN、[(C1-C8)亚烷基]OR9、[(C1-C8)亚烷基]NHR9、[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)NH2、C(O)NHR9、C(O)NR9R9、C(O)R9、CO2R9、C(S)NH2、S(O)R9、SO2R9、SO2NHR9、SO2NR9R9、杂芳基或环烷基，其中R9为C1-C8(烷基)或(C1-C8)卤烷基，或二个R9与其连接[(C1-C8)亚烷基]NR9R9、C(O)NR9R9或SO2NR9R9的氮原子共同，视需要形成一杂环基。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R3b为[(C1-C8)亚烷基]NHR9或[(C1-C8)亚烷基]NR9R9，其中R9为C1-C8(烷基)或(C1-C8)卤烷基，或其中二个R9与其连接[(C1-C8)亚烷基]NR9R9的氮原子共同，视需要形成一杂环基环。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3b为[(C1-C8)亚烷基]NR9R9而R9为C1-C8(烷基)。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R4b为OH。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为OH。12.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7为H或C1-C8(烷基)。13.根据权利要求1所述的化合物，其中R9为H或C1-C8(烷基)。14.根据权利要求1所述的化合物，它选自(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号147F)，4-((5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-8,8a-二羟基-1-甲氧基-7-((4-甲基哌-1-基)甲基)-6-苯基-6,7,8,8a-四氢-5aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-5a-基)苯甲腈(化合物编号198aF)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-7-(吖啶-1-基甲基)-5a-(4-氰基苯基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号212F)，(5aR,6S,7S,8R,8aS)-5a-(4-氯苯基)-7-((二甲基胺基)甲基)-8,8a-二羟基-1-甲氧基-6-苯基-5a,7,8,8a-四氢-6H-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(化合物编号145F)，外消旋-(5aR,6S,7S,8R,8aS)-3-氯-7-((二甲基胺基)甲基)-1-甲氧基-6-苯基-5a-(4-(三氟甲基)苯基)-5a,6,7,8-四氢-8aH-环戊[4,5]呋喃并[3,2-c]吡啶-8,8a-二醇(化合物编号144F)，外消旋-(5aR,6S...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·T·厄恩斯特，S·H·瑞奇，P·A·斯潘格勒，C·特兰，G·K·帕卡德，A·X·项，C·尼留斯基，T·米歇尔斯，
申请(专利权)人：效应治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US