本发明专利技术提供了ZSTK474用于制备EAN治疗药物的应用。该技术方案以EAN动物模型为实验对象，考察了ZSTK474对EAN的治疗作用，并进一步研究了ZSTK474对EAN若干病理特征的具体作用靶点。实验结果表明，ZSTK474改善了该疾病的严重程度，表现为神经功能缺损症状减轻、炎性细胞浸润减少，坐骨神经髓鞘脱失情况改善。具体来看，ZSTK474减少了炎性细胞Th1/Th17的数量，降低了促炎因子白介素(IL)‑1α，IL‑1β，IL‑17，IL‑23，干扰素(IFN)‑γ及肿瘤坏死因子(TNF)‑α的水平。与此同时，本发明专利技术还发现ZSTK474的神经保护作用可能是通过PI3K/AKT/mTORC1通路实现的。基于以上有益的发现，本发明专利技术确定了利用其制备EAN或GBS治疗药物的用途，从而拓展了该疾病治疗药物的可选范围。
Application of ZSTK474 in the preparation of EAN therapeutic drugs
The invention provides an application of ZSTK474 for the preparation of EAN therapeutic drugs. The therapeutic effect of ZSTK474 on EAN was investigated in the animal model of EAN, and the specific targets of ZSTK474 on some pathological features of EAN were further studied. The results showed that ZSTK474 improved the severity of the disease, which was manifested by reduced neurological deficit symptoms, reduced inflammatory cell infiltration, and improved myelination of sciatic nerve. Specifically, ZSTK474 reduced the number of inflammatory cells Th1/Th17, and decreased the levels of pro-inflammatory factors IL_1a, IL_1beta, IL_17, IL_23, IFN_gamma and tumor necrosis factor (TNF_alpha). At the same time, the present study also found that the neuroprotective effect of ZSTK474 may be achieved through PI3K/AKT/mTORC1 pathway. Based on the above beneficial discoveries, the invention determines the use of the preparation of EAN or GBS therapeutic drugs, thereby expanding the optional range of the disease treatment drugs.
【技术实现步骤摘要】
ZSTK474用于制备EAN治疗药物的应用
本专利技术涉及医药
，进一步涉及物质的新的医药用途，具体涉及ZSTK474用于制备EAN治疗药物的应用。
技术介绍
实验性自身免疫性神经炎(EAN)是一种主要由T细胞介导的周围神经系统脱髓鞘性自身免疫疾病。由于EAN可以模拟吉兰-巴雷综合征(GBS)临床、免疫、病理及电生理各方面的特点，因此业已成为研究人类吉兰-巴雷综合征的理想动物模型，在EAN环境下的药理研究结果对该药物在GBS中的作用具有指导意义。EAN的症状主要包括血神经屏障破坏、周围神经脱髓鞘、炎细胞比如T细胞和巨噬细胞浸润等。现有技术中，对EAN或GBS的治疗方法主要包括血浆置换、注射丙种球蛋白等，但不管是否采用上述疗法，仍有20％的患者留有严重后遗症，5％的患者死亡，也就是说，目前针对EAN或GBS的治疗药物效果并不理想，而且以糖皮质激素为代表的部分药物在EAN或GBS治疗中缺乏药理学依据，不同病例之间效果差异甚大。此外，现有技术的治疗药物缺乏对具体症状的针对性，专用于EAN、GBS患者炎性损伤、神经脱髓鞘保护等具体症状的药物目前尚处于空白阶段。ZSTK474，I类PI3K抑制剂，是一种很有前景、无毒的抗肿瘤药。近年来，ZSTK474被用于佐剂诱导的关节炎、骨关节炎、胶原诱导的关节炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎、脑缺血再灌注损伤的动物模型上，表现出特定的抗炎和免疫调节作用。目前，尚没有ZSTK474用于治疗EAN或GBS的相关报道，而且，由于病理环境的差异，ZSTK474在上述关节炎、脑缺血再灌注损伤等疾病中所表现出的性质，在其他疾病环境中并无直接的借鉴意义。
技术实现思路
本专利技术旨在针对现有技术的技术缺陷，提供ZSTK474用于制备EAN治疗药物的应用，以拓展自身免疫性神经炎、吉兰-巴雷综合征治疗药物的可选范围。本专利技术要解决的另一技术问题是现有技术中ZSTK474的适应症范围较为局限。本专利技术要解决的再一技术问题是如何实现对EAN或GBS患者的神经功能缺损、炎性细胞浸润、坐骨神经髓鞘脱失等具体病理症状的治疗。本专利技术要解决的又一技术问题是揭示ZSTK474对EAN或GBS治疗的作用机理。为实现以上技术目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术首先提供了ZSTK474在制备自身免疫性神经炎治疗药物中的应用。与此同时，基于EAN模型与GBS病理特征的同一性，本专利技术进一步提供了ZSTK474用于制备吉兰-巴雷综合征治疗药物的应用。作为优选，所述药物是针对EAN患者或GBS患者神经功能缺损症状的治疗药物。作为优选，上述对神经功能缺损症状的治疗是通过PI3K/AKT/mTORC1信号通路实现的。作为优选，所述药物是针对EAN患者或GBS患者炎性细胞浸润症状的治疗药物。作为优选，所述药物降低CD4+T细胞中炎性细胞Th1/Th17的数量。作为优选，所述药物降低促炎性细胞因子，IFN-γ以及TNF-α的水平。作为优选，所述促炎性细胞因子包括IL-1α，IL-1β，IL-17，IL-23。作为优选，所述药物是针对EAN患者或GBS患者坐骨神经髓鞘脱失症状的治疗药物。作为优选，所述药物的剂型为口服剂。作为优选，ZSTK474的每日剂量为30mg/kg体重。作为优选，所述药物是ZSTK474悬浮于5％羟丙基纤维素中所形成固体分散体。作为优选，所述药物从首次出现临床症状之日开始用药，通常从第7天到免疫后第16天或30天期间用药。本专利技术以EAN动物模型为实验对象，考察了ZSTK474对EAN的治疗作用，并进一步研究了ZSTK474对EAN若干病理特征的具体作用靶点。实验结果表明，ZSTK474改善了该疾病的严重程度，表现为神经功能缺损症状减轻、炎性细胞浸润减少，坐骨神经髓鞘脱失情况改善。除此之外，ZSTK474减少了炎性细胞Th1/Th17的数量，降低了促炎因子白介素(IL)-1α，IL-1β，IL-17，IL-23，干扰素(IFN)-γ，及肿瘤坏死因子(TNF)-α的水平。与此同时，通过实验手段发现ZSTK474的神经保护作用可能是通过PI3K/AKT/mTORC1通路实现的。ZSTK474有效地减少了Th1/Th17的数量，降低了促炎因子的水平，从而实现了对EAN的治疗。基于以上有益的发现，本专利技术确定了利用其制备EAN或GBS治疗药物的用途，从而拓展了该疾病治疗药物的可选范围，并获得确切的治疗效果。附图说明图1说明了本专利技术具体实施方式中，ZSTK474对EAN大鼠临床症状、组织学损伤、炎症细胞聚集的缓解作用。图2说明了本专利技术具体实施方式中，ZSTK474对EAN大鼠周围神经损伤的缓解作用。图3说明了本专利技术具体实施方式中，ZSTK474对EAN大鼠CD4+T细胞分化的影响。图4说明了本专利技术具体实施方式中，ZSTK474通过下调p-STAT3的表达，减轻EAN大鼠坐骨神经Th17细胞浸润。图5说明了本专利技术具体实施方式中，ZSTK474对EAN大鼠细胞因子谱的影响。图6说明了本专利技术具体实施方式中，ZSTK474对EAN大鼠PI3K/Akt/mTOR途径的抑制作用。图7说明了ZSTK474在EAN治疗过程中的作用原理。具体实施方式以下将对本专利技术的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节，在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述，表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此，用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中，“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10％)的范围内变化，比如，“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外，在“大约第一数值到第二数值”的表述中，大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下，近似性语言可能与测量仪器的精度有关。除有定义外，以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本专利技术所属领域技术人员普遍理解的相同含义。1材料与方法1.1实验动物野生型雄性Lewis大鼠(6-8周龄)，购自维通利华实验动物技术有限公司(中国北京)。将大鼠在自然昼夜循环下饲养1周适应环境后，将动物随机分配到治疗组或对照组。实验经天津医科大学动物实验伦理委员会批准。1.2诱导EAN为了诱导EAN，每只大鼠的每个后足垫皮下注射150μl含有150μg溶解的P0180-199的乳化剂(Bio-SynthesisCorporation,Lewisville,TX,USA)。P0180-199多肽首先被溶解在磷酸盐缓冲液(PBS)(2mg/ml)里，然后用等体积的含弗氏完全佐剂(Difco,Lawrence,KS,USA)及结核分支杆菌素(strainH37RA)的混合物乳化，P0肽乳剂的终浓度为1mg/ml。免疫后，每日观察大鼠症状。瘫痪的严重程度按如下分级：0分，正常；1分，尾部变软；2分，尾部无法抬起；3分，体位不能自行纠正；4分，共济失调；5分，后肢轻度麻痹；6分，后肢中度麻痹；7分，后肢重度麻痹；8分，四肢轻瘫；9分，四肢重瘫；10分，死亡。1.3ZSTK474处理ZSTK474由NipponZenyakuKogyoCo.Ltd(Koriyama,Japan)友情提供。将ZSTK474悬浮于5本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.ZSTK474用于制备自身免疫性神经炎治疗药物的应用。
【技术特征摘要】
1.ZSTK474用于制备自身免疫性神经炎治疗药物的应用。2.ZSTK474用于制备吉兰-巴雷综合征治疗药物的应用。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述药物缓解神经功能缺损症状。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述药物对神经功能缺损症状的缓解作用是通过PI3K/AKT/mTORC1信号通路实现的。5.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于所述药物缓解炎性细胞浸润症状。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于所述药物降低CD4+...
【专利技术属性】
技术研发人员：郝峻巍，马晓峰，陈秀菊，郭英，韩冉冉，
申请(专利权)人：天津医科大学总医院，
类型：发明
国别省市：天津,12
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