作为共价多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的哌啶制造技术

本发明专利技术提供式(I)表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中A、R

Piperidine as a protein inhibitor of covalent multiple endocrine adenoma

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为共价多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的哌啶
本公开提供了作为多发性内分泌腺瘤蛋白(menin)抑制剂的化合物和治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供益处的病症和疾病的治疗方法。
技术介绍
混合谱系白血病(MLL)是一种原致癌基因，其最初在人白血病中的染色体易位位点发现。由于染色体易位，MLL与40多种不同的伴侣蛋白融合，产生多种嵌合融合蛋白。MLL蛋白是组蛋白甲基转移酶，其共价修饰染色质并在急性白血病的某些亚组中发生突变。许多融合伴侣组成性地激活MLL的新型转录效应子特性，这些特性通常与MLL在急性白血病动物模型中的致癌潜力相关。MLL通常与一组高度保守的辅因子结合形成包括多发性内分泌腺瘤蛋白在内的大分子复合物，多发性内分泌腺瘤蛋白是MEN1肿瘤抑制基因的产物。MEN1基因在可遗传和散发性内分泌肿瘤中发生突变。多种蛋白质-蛋白质相互作用中涉及多发性内分泌腺瘤蛋白。Cierpicki和Grembecka，FutureMed.Chem.6:447-462(2014)。多发性内分泌腺瘤蛋白的过表达导致Ras转化细胞的抑制。多发性内分泌腺瘤蛋白与转录因子JunD和NF-κB相互作用并抑制它们激活基因转录。对这些相互作用蛋白的研究表明，多发性内分泌腺瘤蛋白主要通过对转录的抑制作用而发挥其作用。但另一种可能性是，多发性内分泌腺瘤蛋白通过靶基因的转录激活介导其作用。另外，多发性内分泌腺瘤蛋白与RPA2相互作用，RPA2是参与DNA修复和复制的单链DNA结合蛋白的组分。多发性内分泌腺瘤蛋白还与FANCD2相互作用，FANCD2是一种核蛋白，在维持乳腺癌1基因(Brea1)产物的基因组稳定性方面发挥着重要作用。多发性内分泌腺瘤蛋白与其他蛋白质没有显著同源性，它作为肿瘤抑制剂起作用的机制尚不完全清楚。多发性内分泌腺瘤蛋白在调节细胞增殖中发挥作用，因为Men1敲除小鼠显示神经内分泌组织中的增殖增加，上皮细胞中多发性内分泌腺瘤蛋白的下调增加增殖，并且Men1敲除成纤维细胞比野生型细胞增殖地更快，如通过氚标记的胸苷掺入所测定的。MEN1细胞对DNA损伤剂的敏感性也增加了。多发性内分泌腺瘤蛋白与HOX基因的启动子相互作用。某些致癌MLL融合蛋白通过高亲和力相互作用与多发性内分泌腺瘤蛋白稳定地结合，这种高亲和力相互作用是启动MLL介导的白血病生成所需的。多发性内分泌腺瘤蛋白对于维持MLL相关但不是其他致癌基因诱导的髓样转化是必需的。多发性内分泌腺瘤蛋白的急性遗传消融逆转了由MLL-多发性内分泌腺瘤蛋白启动子相关复合物介导的Hox基因表达，并且特异性地消除了MLL转化的白血病母细胞的分化停滞和致癌特性。MLL融合蛋白是获得性遗传畸变的结果，它通过两种交替机制——通过构成性转录效应子活性或诱导强制MLL二聚化和寡聚化来转化造血细胞。两种机制都导致HOX基因亚群的不适当表达，特别是HOXA9，其持续表达是人MLL白血病的特征性特征。多发性内分泌腺瘤蛋白与以下相互作用：参与调节基因转录和细胞信号传导的转录激活因子例如sc-Myb、MLL1、SMAD1、3、5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、维生素D受体，转录抑制因子例如JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1，细胞信号转导蛋白例如AKT、SOS1/GEF、β-连环蛋白、SMAD1、3、5、NFκB和其他蛋白例如细胞周期：RPA2、ASK；DNA修复：FANCD2；细胞结构：GFAP、波形蛋白(vimenten)、NMMHCIIA、IQGAP1；其他：HSP70、CHIP(“多发性内分泌腺瘤蛋白-相互作用蛋白”)。Matkar,TrendsinBiochemicalSciences38:394-402(2013)。用小分子靶向多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用(例如，多发性内分泌腺瘤蛋白-MLL相互作用)是开发新型抗癌剂的有吸引力的策略。参见，例如，Cierpicki和Grembecka，FutureMed.Chem.6:447-462(2014)；He等人，J.Med.Chem.57:1543-1556(2014)；和Borkin等人，CancerCell27:589–602(2015)。在美国专利号9,212,180和9,216,993和美国专利申请公开号2011/0065690；2014/0275070；2016/0045504；和2016/0046647中公开了破坏MLL和多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用的小分子。在美国专利申请公开号2009/0298772中公开了破坏MLL和多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用的肽。一直需要新的药物，例如小分子，用于治疗癌症和对多发性内分泌腺瘤蛋白抑制有响应的其他疾病。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供通过以下式I-XXI任一一种或多种表示的哌啶和相关类似物，以及其药学上可接受的盐和溶剂合物，例如，水合物，在本文统称为"本公开的化合物"。本公开的化合物为多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制剂，因此可用于治疗其中抑制多发性内分泌腺瘤蛋白向患者提供治疗益处的疾病或病症。在另一方面，本专利技术提供不可逆抑制患者中多发性内分泌腺瘤蛋白的方法，包括向患者给药有效量的本公开的化合物。在另一方面，本公开提供了通过向有此需要的患者(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物来治疗病症或疾病的方法。该疾病或病症可通过抑制多发性内分泌腺瘤蛋白来治疗，例如癌症，例如白血病、慢性自身免疫性病症、炎性病症、增生性病症、败血症或病毒感染。还提供了预防受试者中不需要的增殖细胞的增殖(如癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，所述受试者具有发展以不需要的增殖细胞为特征的病症的风险。在一些实施方案中，本公开的化合物通过诱导这些细胞的凋亡和/或分化而减少不需要的细胞的增殖。在另一个方面，本公开提供了抑制个体中的多发性内分泌腺瘤蛋白的方法，其包括向个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体，其用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病或病症，例如癌症。在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包括：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物，其用于治疗所关注的疾病或病症，例如癌症。在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于制备用于治疗所关注的疾病或病症(例如癌症)的药物的用途。在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括本公开的化合物，以及任选地，包含可用于治疗所关注的疾病或病症的第二治疗剂的经包装的组合物，和包装插页，所述包装插页包含用于治疗疾病或病症(例如癌症)的使用说明书。在另一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物的方法。应该理解本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I的化合物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170331 US 62/479,5201.具有式I的化合物:



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
A选自:



R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R1d和R1e独立地选自氢和C1-4烷基；
R2选自羟基、氨基、氰基和-CH2R4；
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b、-NHC(＝O)R5和-NHZ1；
R4选自氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5选自-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基；
X选自:



其中Y连接至Z2；或
X不存在；
Y选自-C(＝O)-和-S(＝O)2-；
R6a和R6b独立地选自氢和C1-4烷基；
m、n、o、p、q和r各自独立地为0、1、2或3；
Z1选自-C(＝O)R7和-S(＝O)2R7；
Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基,
条件是当R3为氢、-OC(＝O)NR11aR11b或-NHC(＝O)R5时，Z2为-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、或-CH2I，
R7选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I；
R8a和R8b独立地选自氢、氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R9a选自氢、氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R10选自氢、卤素、C1-4烷基和羟基；
R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R11a和R11b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；且
R12a和R12b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R12a和R12b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；
R13选自氢、C1-4烷基和(氨基)烷基；
R14选自氢和C1-4烷基；且
B、B1、B2和B3各自独立地选自＝CR9a-和＝N-,
条件是B、B1、B2和B3中至少一个为＝CR9a-。


2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
X选自X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6；
Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I；且
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5。


3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
X不存在；
Z2选自烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基；且
R3为-NHZ1。


4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
X不存在；
Z2选自-CH＝CHR13和-C≡CR13；且
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5。


5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式I-A-I:





6.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式I-A-II:





7.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式I-A-III:





8.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物选自:





9.权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m和n为0。


10.权利要求1-8任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中m和n为1。


11.权利要求1-10任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R8a和R8b为氢。


12.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式X:



其中:
X选自X-1、X-2、X-3、X-4、X-5和X-6；或
X不存在；
Z2选自-CH＝CHR13和-C≡CR13；且
R3选自-OC(＝O)NR11aR11b和-NHC(＝O)R5。


13.权利要求1、2或12任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式XI:





14.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-1。


15.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中o和p为0。


16.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中o和p为1。


17.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-2。


18.权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中q和r为0。


19.权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中q和r为1。


20.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-3。


21.权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B、B1、B2和B3为＝CR9a-。


22.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-4。


23.权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B、B1、B2和B3为＝CR9a-。


24.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-5。


25.权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B、B1、B2和B3为＝CR9a-。


26.权利要求1-13任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X为X-6。


27.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中B、B1、B2和B3为＝CR9a-。


28.权利要求21、23、25或27任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R9a为氢。


29.权利要求1、2或4-28任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为-OC(＝O)NR11aR11b。


30.权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R11a为-CH3且R11b为氢。


31.权利要求1、2或4-28任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R3为-NHC(＝O)R5。


32.权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5选自-OCH3和-CH2CH3。


33.权利要求1-32任一项的化合物，其中Z2选自-CH＝CH2和-C≡CH。


34.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式XII:



其中Z2选自烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基。


35.权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式XIII:





36.权利要求34或35的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R7为-CH＝CH2-。


37.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式XIV:





38.权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R5为-OMe。


39.具有式XV的化合物：



或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中:
R1a和R1b各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基；
R2选自羟基、氨基、氰基和-CH2R4；
R3选自氢、-OC(＝O)NR11aR11b、-NHC(＝O)R5和-NHZ1；
R4选自氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
R5选自-NR12aR12b、C1-4烷氧基和C1-4烷基；
Z1选自-C(＝O)R7和-S(＝O)2R7；
Z2选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基,
条件是当R3为氢、-OC(＝O)NR11aR11b或-NHC(＝O)R5时，Z2为-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br、或-CH2I，
R7选自-CH＝CHR13、-C≡CR13、-CH2Cl、-CH2Br和-CH2I；
R11a和R11b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R11a和R11b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；且
R12a和R12b独立地选自氢和C1-4烷基；或
R12a和R12b与它们连接的氮原子一起形成4-至7-元杂环；
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王少萌，A阿吉拉尔，徐石林，黄丽月，J斯塔基，徐田锋，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US