用以治疗神经退化疾病的非酸碱值依赖型口服剂型制造技术

在此公开一种适用于治疗神经退化疾病的口服剂型。所述口服剂型含有立即释出和长效释出药物。所述口服剂型所含有的长效释出药物是美金刚，立即释出药物是多奈派齐和/或美金刚，并且所述口服制剂的特征在于具有美金刚非酸碱值依赖型溶离率曲线，其在pH值约为1.0至7.2范围内所测定。

【技术实现步骤摘要】
用以治疗神经退化疾病的非酸碱值依赖型口服剂型
本
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是关于一种适用于治疗神经退化疾病的口服剂型。更具体而言，本
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是关于一种非酸碱值依赖型口服剂型，其包含立即释出部份和长效释出部份的药物。
技术介绍
长久以来，一般的药物剂型采口服药物传递形式，其中固态口服剂型，由于其可塑性高、适应性强，故其市占率较其他剂型为高。为了获得最佳临床性能，许多药物被配制成可控剂型。然而，配置弱酸性或碱性药物作为长效释出剂型时，面临部份发展上的挑战，例如酸碱值依赖性溶解度或药物释出不完全等。因此，为了改善上述限制，本领域亟需一种非酸碱值依赖型药物传递系统，以改善先前技术的不足。
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旨在提供本
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的简化摘要，以使阅读者对本
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具备基本的理解。此
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并非本
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的完整概述，且其用意并非在指出本专利技术实施例的重要/关键组件或界定本专利技术的范围。本专利技术的目的在于克服控释剂型中酸碱值依赖性溶解度的问题。依据本
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一方面是关于一种用以治疗神经退化疾病的口服剂型，其中神经退化疾病可以是失智症、阿兹海默氏症、帕金森氏症、杭丁顿氏舞蹈症等中枢神经系统(CNS)相关疾病。所述口服剂型包含一美金刚的长效释出部份和一多奈派齐和/或美金刚的立即释出部份，并且所述口服剂型的特征在于具有美金刚非酸碱值依赖型溶离率曲线，其在pH值约为1.0至7.2的范围所测定。依据较佳实施方式，口服剂型的特征在于具有美金刚的非酸碱值依赖型溶离率曲线，其在pH值约为1.2至6.8的范围所测定。依据本
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实施方式，美金刚的长效释出部份是以颗粒形式存在(即，SR美金刚颗粒)。每一SR美金刚颗粒在其结构上包含一美金刚丸粒，以及一层长效释出膜衣涂覆在美金刚丸粒的外表面。依据可任选的实施方式，批覆有长效释出膜衣的美金刚丸粒可再涂覆一层美金刚立即释出层涂覆于其外表面上。依据本
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的实施方式，多奈派齐和/或美金刚的立即释出部份是以颗粒形式存在(即，IR多奈派齐颗粒和/或IR美金刚颗粒)。每一IR多奈派齐颗粒是由一多奈派齐丸粒所组成，以及每一IR美金刚颗粒是由一美金刚丸粒所组成。依据本
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某些实施方式，所述口服剂型提供一美金刚的Cmax平均血液浓度值和一多奈派齐的Cmax平均血液浓度值，其中在Tmax平均值约15.5小时的期间，该美金刚的Cmax平均血液浓度值为约17-25ng/mL，以及在Tmax平均值约2.5小时的期间，该多奈派齐的Cmax平均血液浓度值为约6-13ng/mL。再者，所述口服剂型中，美金刚的AUC0-t值约1747-2258ng·h/mL，以及多奈派齐的AUC0-t值约450-704ng·h/mL，并且该些AUC0-t值分别于324小时后测量。依据本
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其他实施方式，在所述口服剂型中，在Tmax平均值约14.33小时的期间，该美金刚的Cmax平均血液浓度值约19-32ng/mL，以及在Tmax平均值约2小时的期间，该多奈派齐的Cmax平均血液浓度值为约6.5-12.5ng/mL。在口服剂型中，美金刚的AUC0-t值约1630-3000ng·h/mL，以及多奈派齐的AUC0-t值约279-499ng·h/mL，该美金刚的AUC0-t和该多奈派齐的AUC0-t分别于324小时后测量。依据本
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部份实施方式，所述口服剂型中的美金刚、或其盐类、溶合物或上述的混合物的含量约20毫克，而口服剂型中多奈派齐的含量约5毫克。为了制备本专利技术的口服剂型，先将SR颗粒和IR颗粒混合后，再填入至胶囊内。依据本
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的原理及精神，所述口服剂型可配制成满足治疗神经退化疾病所的血液浓度稳定状态。再者，依据本
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实施方式，所述口服剂型给药方式为每日一次或每两日一次，至少在病患服药遵从性(compliance)上具有其优势。藉由本专利技术口服剂型对于个体的给药方式是以每日(每日一次)或每两日(两日一次)为单位给药，可大幅度简化治疗患有神经退化疾病(例如，失智或阿兹海默氏症)个体的过程，以提高个体遵从性。举例而言，依据本
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部分实施例，个体每日需要服用的胶囊数量实质上可显著降低至每日或每两日服用一颗胶囊。再者，通过长效释出和立即释出部分别提供适量的多奈派齐和美金刚，以实现预期疗效和改善病患对于药物所产生的副作用。在参阅下文实施方式后，本领域技术人员当可轻易了解本专利技术的基本精神及其他专利技术目的，以及本专利技术所采用的技术手段与实施方式。附图说明为让本专利技术的上述与其他目的、特征、优点与实施例能更明显易懂，所附图式的说明如下：图1A和图1B是依据本
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实施例1.2.2涂覆有SR-膜衣的美金刚丸粒和实施例1.2.3美金刚IR/SR颗粒的溶离率曲线；以及图2A和图2B是依据本
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实施例1.3.1涂覆有SR-膜衣的美金刚丸粒和实施例1.3.2美金刚IR/SR颗粒的溶离率曲线。具体实施方式为了使本
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的叙述更加详尽与完备，下文针对了本专利技术的实施方式与具体实施例提出了说明性的描述；但这并非实施或运用本专利技术具体实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的特征以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，也可利用其他具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。以下
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是关于利用一种口服剂型来治疗患有神经退化疾病的患者的方法。先导药物动力学研究(pilotpharmacokineticstudy)的结果参见如后，结果显示所述口服剂型，特别是含有立即释出(IR)和长效释出(SR)药物的口服剂型，其溶离率曲线为非酸碱值依赖型，即，在周围环境为约pH值约1.0至7.2，较佳为pH值约1.2至6.8美金刚IR/SR颗粒的释放曲线并未改变。在本
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中“Cmax”一词是指活性化合物或药物(如，美金刚或多奈派齐)于血浆内的最高浓度，而所述“Tmax”一词是指所述活性化合物或药物达到最高血浆浓度的时间。所述“AUC0-t”一词是指从时间零至最终测量时间点药物测量浓度的曲线下面积。所述“平均滞留时间(meanresidencetime，MRT)”是指药物分子滞留于体内的平均时间。依据本
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某些实施方式，所述口服剂型提供一美金刚的Cmax平均血液浓度值和一多奈派齐的Cmax平均血液浓度值，其中在Tmax平均值约15.5小时的期间，该美金刚的Cmax平均血液浓度值为约17-25ng/mL，以及在Tmax平均值约2.5小时的期间，该多奈派齐的Cmax平均血液浓度值为约6-13ng/mL。依据本
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其他实施方式，在Tmax平均值约14.33小时的期间，该美金刚的Cmax平均血液浓度值为约19-32ng/mL，以及在Tmax平均值约2小时的期间，该多奈派齐的Cmax平均血液浓度值为约6-12.5ng/mL。在先导药物动力学研究中，通常以活性化合物或药物的AUC0-t值用来评估活性化合物/药物的效力和生物等效性。在本
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中，活性化合物的血液浓度是于服用口服剂型后324小本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服剂型包含一美金刚的长效释出部份；以及一多奈派齐和/或美金刚的立即释出部份，其中所述口服剂型的特征在于具有一美金刚的非酸碱值依赖型溶离率曲线，并且所述美金刚的非酸碱值依赖型溶离率曲线是在pH值约为1.0至7.2的范围所测定。/n

【技术特征摘要】
20180620 US 62/687,3171.一种口服剂型包含一美金刚的长效释出部份；以及一多奈派齐和/或美金刚的立即释出部份，其中所述口服剂型的特征在于具有一美金刚的非酸碱值依赖型溶离率曲线，并且所述美金刚的非酸碱值依赖型溶离率曲线是在pH值约为1.0至7.2的范围所测定。


2.如权利要求1所述的口服剂型，其中所述口服剂型的成分如下所示：





3.如权利要求所述1所述的口服剂型，其中所述口服剂型的成分如下所示：








4.如权利要求1所述的口服剂型，其中所述口服剂型的成分如下所示：





5.一种利用如权利要求1所述的口服剂型在制备治疗失智症或阿兹海默氏症药物的用途。


6.如权利要求5所述的用途，其中所述口服剂型的成分如下所示：





7.如权利要求6所述的用途，其中所述口服剂型提供一美金刚的Cmax平均血液浓度值和一多奈派齐的Cmax平均血液浓度值，且其中在Tmax平均值约13-24小时的期间，所述美金刚的Cmax平均血液浓度值为约17-25n...

【专利技术属性】
技术研发人员：李孟儒，张书娴，杨智强，李元志，林泽青，陈克强，金来承，柯岱吟，廖佩莹，
申请(专利权)人：晟德大药厂股份有限公司，财团法人医药工业技术发展中心，
类型：发明
国别省市：中国台湾;TW