本发明专利技术涉及用于治疗与谷氨酸兴奋毒性和淀粉样蛋白β毒性相关的神经障碍的组合物和方法。更具体而言，本发明专利技术涉及多发性硬化、阿尔茨海默病、阿尔茨海默病相关疾病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、神经性疼痛、酒精性神经病、酒精中毒或酒精戒断、或脊髓损伤的新的组合疗法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及用于治疗神经疾病和障碍的组合物和方法。更具体而言，本专利技术涉及用于此类疾病包括阿尔茨海默病及相关疾病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病、神经病、酒精中毒、酒精戒断、亨廷顿氏病和脊髓损伤的新的组合疗法。专利技术背景阿尔茨海默病（AD）是特征在于记忆缺失连同可归因于皮层联络区的参与的言语障碍症（其中存在语言和语言理解损伤的言语病症）、运动障碍（在不存在运动或感知损伤的情况下协调和进行某些目的性运动和手势的失能）和失认症（识别对象、人、声音、形状或气味的能力）的原型皮质性痴呆（prototypiccorticaldementia）。AD目前是痴呆的最主要原因。其临床特征在于缓慢发展且使得晚期患者离不开床、失禁且依赖监护的认知功能的总体减退。平均诊断后9年发生死亡（5）。AD的发病率随年龄显著增加。联合国人口预测估计超过80岁的人的数目到2050年将达到3.7亿。目前，估计50％的超过85岁龄的人患有AD。因此，50年内世界上将有超过1亿人患有痴呆。需要持续护理和其他服务的大量人口将严重影响医疗、财政和人力资源（6）。记忆损伤是疾病的早期特征且涉及情景记忆（对于今天白天（day-today）事件的记忆）。疾病晚期涉及语义记忆（对于口语和视觉含义的记忆）。AD的病理学标志包括含有β淀粉样蛋白(Abeta)的淀粉样蛋白斑、含有Tau的神经原纤维缠结(NFT)和神经元和突触功能障碍和损失（7-9）。最近十年，已提出了关于AD原因的两个主要假说：“淀粉样蛋白级联假说”，其认为神经变性过程是由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的异常加工引发的一系列事件（10），和“神经元细胞骨架退化假说”（11），其提出了细胞骨架改变是引发事件。解释AD进展的最广为接受的理论保留了淀粉样蛋白级联假说（12-14）且AD研究人员已主要聚焦于确定与Abeta蛋白相关的毒性根本的机制。微血管通透性和重建、异常血管发生和血脑屏障瓦解已被鉴定为造成淀粉样蛋白级联中的APP毒性的关键事件（15）。相反，由于基础和实践担心两者，Tau蛋白相比于淀粉样蛋白已受到少得多的来自制药工业的关注。此外，突触密度改变是比其他两者与认知缺损最相关的病理损害。研究已揭示淀粉样蛋白病理学似乎以神经递质特异性方式发展，其中胆碱能末端表现出最易受攻击，其次为谷氨酸能末端且最后为GABA能末端（9）。谷氨酸是哺乳动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。在病理学状况下，其在突触间隙中的异常积累导致谷氨酸受体活动过度（16）。突触间隙中谷氨酸的异常积累导致谷氨酸受体的活动过度，其导致病理学过程并最终导致神经细胞死亡。该过程即兴奋毒性通常在急性和慢性神经障碍过程中在神经组织中观察到。正变得明显的是，兴奋毒性参与不同病因学的多种病症的发病，诸如：脊髓损伤、中风、创伤性脑损伤、听力损失、酒精中毒和酒精戒断、酒精性神经病变、或神经性疼痛以及神经变性疾病如多发性硬化、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森病和亨廷顿氏病(17-19)。这些疾病有效治疗的开发仍是主要公共健康问题，这是由于它们的发生以及缺少根治疗法。靶向该受体的多个位点的NMDAR拮抗剂已测试为抵消兴奋毒性。非竞争性NMDAR拮抗剂靶向离子通道孔，因此降低钙进入突触后神经元。它们中的一些达到批准状态。作为实例，美金刚（Memantine）目前被批准用于减轻严重的阿尔茨海默病。其在包括兴奋毒性要素的其他适应症中进行临床测试，诸如酒精依赖（II期）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（III期）、与帕金森相关的痴呆（II期）、癫痫、亨廷顿氏病（IV期）、多发性硬化（IV期）、帕金森病（IV期）和外伤性脑损伤（IV期）。然而，该分子对于大多数阿尔茨海默病患者具有有限的益处，因为其仅具有不大的症状效果。限制兴奋毒性的另一手段在于抑制谷氨酸突触前释放。目前批准用于肌萎缩性脊髓侧索硬化症的利鲁唑在缺血和外伤性脑损伤模型中显示令人鼓舞的结果（20-23）。其目前在早期多发性硬化、帕金森病（未显示比安慰剂更好的结果）以及脊髓损伤的II期试验中测试。该药物在1995年达到用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的罕见病药物状态并在1996年达到用于治疗亨廷顿氏病的罕见病药物状态。WO2009/133128、WO2009/133141、WO2009/133142和WO2011/054759公开了可用于治疗神经障碍的组合物中的分子。尽管该领域中活跃的研究，但仍存在对于神经障碍且具体是涉及谷氨酸和/或淀粉样蛋白β毒性的神经障碍的可选的或改进的有效疗法的需求。本专利技术提供了用于中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）的此类神经疾病的新的治疗。专利技术概述本方面的目标是提供用于治疗神经障碍的新的治疗方法。本专利技术尤其是起源于由本专利技术人出人意料的发现，即单独的或组合的托拉塞米、曲美他嗪、美西律、溴隐亭、艾芬地尔和莫西沙星代表了用于治疗神经障碍的新的且有效的疗法。本专利技术因此提供用于治疗神经障碍，尤其是AD及相关疾病、多发性硬化（MS）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、帕金森病（PD）、神经病（例如神经性疼痛或酒精性神经病）、酒精中毒或酒精戒断、周围神经系统损伤、亨廷顿氏病（HD）和脊髓损伤的新颖组合物和方法。更具体而言，本专利技术涉及用于治疗神经障碍的组合物，其包含至少托拉塞米、曲美他嗪、美西律、艾芬地尔、莫西沙星或溴隐亭，或其盐、前药、衍生物、持续释放制剂。本专利技术的另一目标涉及组合物，其包含选自以下的至少一种第一化合物：托拉塞米、曲美他嗪、美西律、艾芬地尔、莫西沙星和溴隐亭，或其任何化学纯度的盐、前药、衍生物、或持续释放制剂，并组合至少一种与所述第一化合物不同的第二化合物，选自：磺胺异噁唑、甲巯咪唑、丙胺卡因、二羟丙茶碱、米帕林、甘珀酸、阿坎酸、氨基己酸、巴氯芬、卡麦角林、乙胺嗪、西那卡塞、桂利嗪、依普利酮、非诺多泮、来氟米特、左西孟旦、舒洛地特、特比萘芬、唑尼沙胺、依托咪酯、苯乙双胍、曲美他嗪、美西律、溴隐亭、艾芬地尔、托拉塞米、和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或持续释放制剂，用于同时、分开或顺序施用。本专利技术的另一目标涉及用于治疗神经障碍的组合物，其包含选自以下的至少一种第一化合物：托拉塞米、曲美他嗪、美西律、艾芬地尔、莫西沙星和溴隐亭，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物、或持续释放制剂，并组合至少一种与所述第一化合物不同的第二化合物，选自：磺胺异噁唑、甲巯咪唑、丙胺卡因、二羟丙茶碱、米帕林、甘珀酸、阿坎酸、氨基己酸、巴氯芬、卡麦角林、乙胺嗪、西那卡塞、桂利嗪、本文档来自技高网...
【技术保护点】
组合物，其包含至少托拉塞米和巴氯芬、或其盐、前药、衍生物或持续释放制剂，其用于促进有需要的主体中的神经或神经元再生。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.30 US 14/0146501.组合物，其包含至少托拉塞米和巴氯芬、或其盐、前药、衍生物或持续释放制剂，其用
于促进有需要的主体中的神经或神经元再生。
2.根据权利要求1使用的组合物，其进一步包含选自以下的至少一种化合物：磺胺异噁
唑、甲巯咪唑、丙胺卡因、二羟丙茶碱、米帕林、甘珀酸、阿坎酸、氨基己酸、卡麦角林、乙胺
嗪、西那卡塞、桂利嗪、依普利酮、非诺多泮、来氟米特、左西孟旦、舒洛地特、特比萘芬、唑尼
沙胺、依托咪酯、苯乙双胍、曲美他嗪、美西律、艾芬地尔、莫西沙星、或溴隐亭、或其盐、前
药、衍生物、或持续释放制剂。
3.根据权利要求2使用的组合物，其包含至少一种以下化合物组合：
－巴氯芬和曲美他嗪和托拉塞米,
－巴氯芬和西那卡塞和托拉塞米,
－巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米,
－巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和乙胺嗪，或
－巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和艾芬地尔。
4.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其进一步包含药学上可接受的载体或赋
形剂。
5.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中将所述组合物中的所述化合物配制
为一同、分开或顺序施用。
6.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中将所述化合物重复施用于所述主
体。
7.根据前述权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：D科亨，I楚马科夫，S纳比罗赫金，M格德吉，E维亚尔，
申请(专利权)人：法耐斯特公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR
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