用于治疗神经障碍的新组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗与谷氨酸盐兴奋性中毒和淀粉样β毒性相关神经障碍的组合物和方法。本发明专利技术涉及多发性硬化，阿尔茨海默病，阿尔茨海默病相关障碍，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病，神经性疼痛，酒精性神经病，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的新型组合疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经障碍的新组合物专利
本专利技术涉及用于治疗神经学疾病和障碍的组合物和方法。更具体地，本专利技术涉及用于这样的疾病的新组合疗法，包括阿尔茨海默病及相关疾病，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，神经病，酒精中毒，戒酒，亨廷顿病和脊髓损伤。专利技术背景阿尔茨海默病(AD)是原型皮质痴呆，其特征在于可归因于牵涉皮质相关区域的记忆缺失以及言语障碍症(其中存在说话受损和说话理解受损的语言障碍)，运用障碍(在没有运动或感觉受损下协调和进行某些目的性运动和姿势的无能)和失认症(识别物体、人物、声音、形状或味道的能力)(1-4)。AD目前是痴呆的最常见病因。其临床特征在于缓慢进展且留下躺在床上、无节制且依赖于看护的末期患者的认知功能的完全减弱。平均在诊断后9年发生死亡(5)。AD的发病率随着年龄显著增加。联合国人口预测估计，超过80岁的人数到2050年将达到3亿7000万。目前，据估计，50%的年龄超过85岁的人受到AD侵扰。因此，全世界超过10亿人在50年内将遭受痴呆。需要稳定护理和其他服务的巨大人数将严重影响医学、金钱和人力资源(6)。记忆缺陷是该疾病的早期特征并且涉及情景记忆(对于今天事件的记忆)。在该疾病的后期涉及语义记忆(对于语文意义和视觉意义的记忆)。AD的病理学标志包括含有β_淀粉样蛋白(Αβ)的淀粉质斑块，含有Tau的神经原纤维缠结(NFT)以及神经元和突触功能障碍和损失(7-9)。对于最近十年，已经提出关于AD的病因的两种主要假设:“淀粉样蛋白级联假设”，其说明神经变性过程是由淀粉样蛋白前体单体(APP)的异常加工触发的一系列事件(10)，以及“神经元细胞支架退化假设”(11)，其提出细胞支架变化是触发事件。解释AD进展的最广泛接受的理论仍然是淀粉样蛋白级联假设(12-14)并且AD研究者主要聚焦于确定与`A β蛋白相关的毒性潜在的机制。微血管通透性和重塑、异常血管发生和血脑屏障破裂已被鉴定为有助于淀粉样蛋白级联中的APP毒性的关键事件(15)。相反，Tau蛋白比淀粉样蛋白受到来自制药工业的显著更少的关注，因为根本性和实际关注两方面。此外，突触密度变化是比另两种与认知受损最佳相关的病理学病变。研究已经揭示，淀粉样蛋白病理学看起来以这样的神经递质特异方式进展，其中胆碱能末端看起来最脆弱，接着谷氨酸能末端并且最后通过Y-氨基丁酸能末端(9)。谷氨酸是哺乳动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。在病理学条件下，其在突触间隙中的异常积累导致谷氨酸受体过度激活(16)。突触间隙中的谷氨酸的异常积累导致谷氨酸受体的过度激活，这导致病理学过程并且最终导致神经元细胞死亡。这个过程，称为兴奋毒性，通常在极性和慢性神经性障碍期间在神经元组织中观察到。变得明显的是，兴奋毒性涉及各种病因学的多种障碍的发病机制，如:脊髓损伤，中风，外伤性脑损伤，听力损失，酒精中毒和戒酒，酒精性神经病，或神经性疼痛以及神经变性疾病如多发性硬化，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，和亨廷顿病(17-19)。对于这些疾病的有效治疗的开发由于它们的发病率以及缺乏治愈性治疗而仍然是主要的公众健康问题。靶向这种受体的不同位点的NMDAR拮抗剂已被测试以抵抗兴奋毒性。无竞争的NMDAR拮抗剂靶向离子通道孔，由此减少到突触后神经元中的钙进入。它们中的一些达到批准状态。作为一个实例，美金刚目前批准用于中度至严重阿尔茨海默病。其在其他适应症中进行临床测试，这些适应症包括兴奋毒性的组分如酒精依赖(II期)，肌萎缩侧索硬化(III期)，与帕金森病相关的痴呆(II期)，癫痫，亨廷顿病(IV期)，多发性硬化(IV期)，帕金森病(IV期)和外伤性脑损伤(IV期)。然而，这种分子对大多数阿尔茨海默病环状具有有限益处，因为它仅具有适度的针对症状的效果。限制兴奋毒性的另一种方法在于抑制谷氨酸的突触前释放。利鲁唑，目前被批准用于肌萎缩侧索硬化，在缺血和外伤性脑损伤模型中表现出鼓舞人心的结果(20-23)。其目前在早期多发性硬化、帕金森病(不显示比安慰剂更好的任何结果)以及脊髓损伤中处于II期试验测试。在1995年，该药物达到孤儿药物状态，用于治疗肌萎缩侧索硬化并且在1996年，用于治疗亨廷顿病。W02009/133128,W02009/133141,ff02009/133142 和 W02011/054759 公开了可以用于治疗神经障碍的分子。尽管在这个领域的积极研究，但是仍然需要用于神经性障碍并且，特别是，与谷氨酸和/或淀粉样蛋白β毒性相关的神经性障碍的替代或改进的有效疗法。本专利技术提供用于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的这样的神经疾病的新治疗。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供新治疗方法用于治疗神经障碍。本专利技术特别来源于本专利技术人出乎意料的发现，即托拉塞米、曲美他嗪、美西律、溴隐亭、艾芬地尔和莫西沙 星单独或组合地代表治疗神经障碍的新而有效的疗法。本专利技术因此提供新型组合物和方法用于治疗神经障碍，尤其是AD和相关障碍，多发性硬化(MS)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，帕金森病(ro)，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，亨廷顿病(HD)和脊髓损伤。更具体而言，本专利技术涉及一种适用于治疗神经障碍的组合物，至少包含托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星或溴隐亭，或其盐，前药，衍生物，或缓释制剂。本专利技术的另一个目的涉及一种包含选自由以下组成的组中的至少一种第一化合物:托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星和溴隐亭，或其任何化学纯度的盐，前药，衍生物，或其缓释制剂，并组合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物:磺胺异噁唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特(又称西那卡塞)，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，进行同时、单独或按序给药。本专利技术的另一个目的涉及一种用于治疗神经障碍的组合物，其包含至少一种选自由以下组成的组中的第一化合物:托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星和溴隐亭，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，组合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物:磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，进行同时、单独或按序给药。本专利技术还涉及一种组合物，其包含选自至少一种由以下组成的组中的第一化合物:托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星和溴隐亭，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，组合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物:磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种组合物，其包含托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星或溴隐亭，或其盐、前药、衍生物，或缓释制剂，所述的组合物适用于治疗需要这种治疗的受试者中的神经障碍。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.03.01 EP 11305217.9;2011.03.29 US 61/468,6581.一种组合物，其包含托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星或溴隐亭，或其盐、前药、衍生物，或缓释制剂，所述的组合物适用于治疗需要这种治疗的受试者中的神经障碍。2.根据权利要求1所述的组合物，还包含选自以下化合物中的至少一种不同化合物:磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星，溴隐亭或托拉塞米，或其盐、前药、衍生物，或缓释制剂。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含以下至少一种化合物组合: -巴氯芬和托拉塞米， -磺胺异恶唑和托拉塞米， -依普利酮和托拉塞米， -阿坎酸和艾芬地尔， -巴氯芬和美西律， -巴氯芬和曲美他嗪， -溴隐亭和磺胺异恶唑， -西那卡塞特和美西律， -桂利嗪和曲美他嗪，` -曲美他嗪和唑尼沙胺， -左西孟旦和美西律， -左西孟旦和艾芬地尔， -左西孟旦和曲美他嗪， -左西孟旦和莫西沙星， -特比萘芬和托拉塞米， -莫西沙星和曲美他嗪， -莫西沙星和艾芬地尔， _艾芬地尔和桂利嚷， -莫西沙星和巴氯芬， -莫西沙星和西那卡塞特， -莫西沙星和唑尼沙胺， -莫西沙星和磺胺异恶唑， -美西律和艾芬地尔， -艾芬地尔和桂利嗪，巴氯芬和曲美他嗪和托拉塞米， -巴氯芬和西那卡塞特和托拉塞米， -巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米， -磺胺异恶唑和曲美他嗪和托拉塞米和唑尼沙胺， -磺胺异恶唑和美西律和托拉塞米和西那卡塞特， -巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和乙胺嗪， -巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和艾芬地尔，-左西孟旦和巴氯芬和曲美他嗪， -左西孟旦和氨基己酸和曲美他嗪， -左西孟旦和特比萘芬和曲美他嗪，或 -左西孟旦和磺胺异恶唑和曲美他嗪。4.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其还包含药用载体或赋形剂。5.根据前述权利要求任一项所...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼尔·科恩，伊利娅·丘马科夫，谢尔盖·马卡罗奇金，伊曼纽尔·瓦若，米卡尔·居德，
申请(专利权)人：法耐斯特公司，
类型：
国别省市：