本文呈现了式(I)的显像剂和用于检测神经障碍的方法，所述方法包括给有需要的患者施用能够与tau蛋白质和β-淀粉样肽结合的式(I)化合物。本文还涉及成像Aβ和tau聚集物的方法，其包括引入可检测量的包括放射性标记的式(I)化合物的药物制剂，并且检测患者中与淀粉样蛋白沉积物和/或tau蛋白质结合的标记化合物。这些方法和组合物使得AD和其他神经障碍的临床前诊断和监控其进展成为可能。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及用于检测神经障碍的显像剂。更具体而言，本专利技术涉及靶向老年斑(SPs)和/或神经原纤维缠结(NFTs)的新诊断显像剂的发现，用于检测、临床前诊断和用于跟踪阿尔茨海默氏病(AD)的进展。
技术介绍
目前，痴呆的主因阿尔茨海默氏病(AD)在65 - 69岁的群体的百分之一中发展，并且在那些95岁和更老年的人中增加至40-50%。AD患者展示标志(telltale)临床症状，这包括认知损害和记忆功能中的缺陷。在目前的工作模型中，存在与AD相关的3个‘阶段’。 首先，由于导致神经元缺陷的突触/代谢功能失常，神经元细胞变得生病。其次，在组织学阶段，神经原纤维缠结和β淀粉样蛋白斑块的积累开始，导致不溶性蛋白质在脑中不合时宜地聚集。最后，AD最终引起神经元死亡和脑容积的皱缩。AD患者一般具有在大脑皮层中发现的严重老年斑(SP)负荷，这通过死后组织病理学检查加以验证。Sb是包含β-淀粉样肽的细胞外沉积物，β -淀粉样肽由更长的淀粉样蛋白前体蛋白质切割以产生40-43氨基酸肽。在脑中的淀粉样蛋白聚集物在导致AD的事件级联中起关键作用。有趣的是，尽管在具有正常认知功能的老年人中老年斑的发展和存在，但NFT的严重性和老年斑沉积据称与认知功能的丧失和神经元网络退化相关。AD脑的尸检的主要神经病理学观察通过细胞外β -淀粉样肽和细胞内神经原纤维缠结(NFT)的检测证实AD的存在。NFTs衍生自高磷酸化的tau蛋白质丝。NTFs的存在和严重性与痴呆和认知损害的严重性相关(Dickinson，D. W.，Neurobiol. Aging 1997，18 :S21-S26)。AD的病理过程必须在痴呆的临床症状呈现前开始。尽管阿尔茨海默氏病是美国的第四大死亡主因，但药物干预仍使治愈性治疗商业化。近来，Marwan N. SalAagh公开了 AD药物疗法的临床开发的当前状态概述(JheAmerican Journal of Geriatrie Pharmacotherapy, 2009, 7 (3), 167 页)。来自 dimebon、石杉M 甲Α、静脉内免疫球蛋白和亚甲蓝的完成II期试验的令人鼓舞的结果在ICAD 2008报道。 19种化合物目前在II期试验中，并且3种化合物(AN1792、lecozotan SR和SGS742)在此开发阶段失败。除用于控制AD影响的药物方法外，研究者正尝试通过其他方法检测AD，包括确定存在通过靶向细胞疾病或疾病的组织学阶段尝试鉴定AD相关病理学的许多策略。存在潜在证实AD充分确定的表现的大量AD显像剂，然而，该晚期阶段诊断对36个月后进一步疾病进展提供很少防御。有趣的是，在脑中老年斑和缠结的检测可能不一定证明患者已发展AD。如在2006年12月5日由近期讨论组概括的(Biochemical Pharmacology Discussion Group,由 American Chemical Society's New York section 共同发起)，石if 究者目前集中于通过阻断淀粉样蛋白(BAP)产生或通过控制突变型tau蛋白质形成靶向 AD前体的方法。清楚地，这种集中的研究努力旨在控制潜在导致AD的AD前体的形成，并且这种新策略可能比目前治疗更有效地延迟完全发作的AD。平行地，神经学成像必须通过鉴定AD前体反映治疗趋势，其斗争努力以完成AD治疗开发且另外鉴定症状发生前处于危险下的AD患者。近期药物开发已旨在预防症状发生前AD患者中Sb和NFTs的积累。测量活人脑中这些损害的水平的能力从而对于AD的症状前诊断是期望的，并且对于监测疾病的进展也是期望的。不幸的是，因为AD直至执行组织学检查时不能在患者中加以证实，所以了解这些示踪剂的摄取和涉及的相关生物化学过程之间的联系可以保持多年未解决。因此，与成像SI^s结合的NFTs的体内成像可以证明对于AD的早期和精确诊断是有用的。tau病理学的定量评估还可以帮助用于跟踪痴呆的严重性，因为神经炎病理学的形成与痴呆的临床严重性充分相关(Dickson，1997)。在内嗅皮层中的NFT沉积与极早AD患者中的神经元丧失紧密相关(Gomez-Isla等人，1996)。如果预防神经原纤维病理学的病理学形成的新治疗可以变成临床应用，那么这种成像技术将可应用于治疗功效的评估。目前，AD的神经学成像已见到显像示踪剂的出现，其看起来基于斑块和原纤维介导的示踪剂摄取证实AD的存在，且随后是目前进行中的广泛临床检查。这些示踪剂中的许多包含衍生自荧光染料的化学型。用于检测活脑中的Αβ聚集物的潜在配体必须跨越完整的血脑屏障。因此，脑摄取可以通过使用具有相对较小的分子大小和增加的亲脂性的配体得到改善。先前神经病理学研究暗示NFTs的沉积在AD的临床症状呈现前出现。即使在AD 的极早阶段中，患者也在内嗅皮层和海马中展示相当大数目的NFTs，其对于AD的神经病理学诊断是足够的。因此，与成像SI^结合的NFTs的体内成像可以证明对于AD的早期和精确诊断是有用的，对于监测疾病的进展和对于治疗功效的评估是有用的。特异性结合tau或Αβ聚集物的目前候选物的最佳化和新化合物的发现对于体内 tau和Αβ显像剂的开发是高度有利的，所述显像剂用于神经障碍的检测，并且特别用于患者中AD的成像和检测。专利技术概述本专利技术公开了具有对SI^和NFTs的增强结合特性的一系列式(I)化合物。本专利技术还提供了包括放射性标记的式(I)化合物、和药学可接受的载体或稀释剂的诊断药物组合物。 本专利技术进一步涉及成像且检测淀粉样蛋白沉积物和/或tau聚集物的方法，该方法包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物或tau聚集物相关的标记化合物。本专利技术的一个实施方案涉及式(I)的联芳基或双芳香族化合物或其药学可接受7的盐。本专利技术的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中芳基组分中的至少一个由具有放射性标记的侧链取代。本专利技术的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中放射性标记是18F。本专利技术的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中芳基组分中的至少一个是未取代的或取代的苯基、吡啶、嘧啶或吡嗪。本专利技术的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中芳基组分中的至少一个是未取代的或取代的稠合杂芳基。本专利技术的另外一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中至少一个稠合杂芳基是二环。本专利技术的另外一个实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中至少一个稠合杂芳基是三环。本专利技术的另外一个实施方案涉及包括放射性标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐、以及药学可接受的载体或稀释剂的药物组合物。本专利技术的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块和/或tau蛋白质聚集物相关的神经障碍的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白沉积物和/或tau聚集物相关的标记化合物。本专利技术的另外一个实施方案涉及与淀粉样蛋白斑块聚集物相关的神经障碍的成像和检测方法，其包括给有此需要的受试者施用可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，并且检测与淀粉样蛋白本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：UB甘加哈马特，HC科尔布，PJH斯科特，JC沃尔什，张炜，AK萨德宁斯，A辛哈，陈钢，E王，VP莫查拉，C于，刘昌辉，DK卡希安，D卡西，
申请(专利权)人：UB甘加哈马特，HC科尔布，PJH斯科特，JC沃尔什，张炜，AK萨德宁斯，A辛哈，陈钢，E王，VP莫查拉，C于，刘昌辉，DK卡希安，D卡西，
类型：发明
国别省市：
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